Blut und Immunsystem

· 4. Woche:        lymphatische Stammzellen wandern in die Thymusanlage

· 12. Woche:      Differenzierung in Mark- und Rindenzone

· späte Fetalzeit:  Besiedlung der T-Zell-abhängigen Regionen

· Neugeborenes:  10-15 g

· 21-25 Jahre:        30-40 g

· 56-60 Jahre:        10 g  

· Aussehen des erwachsenen Tyhmus:

   · rudimentäre Läppchen

   · Fettgewebe

   · grosse Hassall-Körperchen (typisch)

   · Medulla und Kortex nur noch teilweise unterscheidbar

1.  CLP-Proliferation (Common Lymphoid Progenitor) → doppelt-negative Zellen

2.  DN-Zellen differenzieren zu doppelt-positiven Zellen (CD4⁺ / CD8⁺)

3.  (positive / negative) Selektion der Thymozyten

4.  DP-Zellen differenzieren zu CD4⁺, CD8⁺ oder T_reg (inhibiert CD4⁺)

      entscheidend für Linienentscheidung ist die Bindungsstärke / -dauer der TCR/CD4/CD8 - Signale

· positive Selektion:

  · Elimination unbrauchbarer T-Zellen durch tyhmische Epithelzellen im Kortex

  · TCR muss funktionieren und genügend affin sein  ( positives Signal / verhindert »death by neglect« )

· negative Selektion:

  · Erzeugung von zentraler Toleranz durch dendritische Zellen an der Kortex/Mark-Grenze

  · autoreaktive T-Zellen, die zu stark an Autoantigenen binden, werden eliminiert  ( Apoptose )

· nur 5-10% aller doppelt-positiven Zellen verlassen den Thymus

· zentrale Toleranz:

   · Elimination autoreaktiver Zellen während der Entwicklung im Thymus

· periphere Toleranz:

   · nötig, weil immer ein paar Lymphozyten der zentralen Toleranz entweichen

   · Ausbildung kostimulatorischer Signale (z.B. CD28) können durch T_reg-Zellen unterdrückt werden

      → Fehlen von kostimulatorischen Signalen verhindern Autoimmunreaktion

· durch Rekombination der verschiedenen Gensegmente → 10¹⁸ verschiedene Möglichkeiten

   · Umlagerungen der Gensegmente durch die Enzyme RAG1 und RAG2

· oberflächliches (epifasziales) System → drainiert Haut und Subcutis

· tiefes (subfasziales) System → drainiert Muskeln, Sehnenscheiden, Nerven, Gelenke

· organspezifisches System → drainiert Organe

· Lymphgefässe besitzen Klappen, um eine Fliessrichtung zu gewährleisten

· Perforansgefässe leiten bei Bedarf Lymphflüssigkeit aus dem tiefen in das oberlächliche System

· Lymphe enthält Antigene und APC

1    Cortex

2    Sekundärfollikel

3    Kapsel

4    zuführende Lymphgefässe (vasa afferentia)

5    Trabekel

6    Paracortex

7    Markstränge

8    abführendes Lymphgefäss (vas efferens)

9    Klappe

10  Marksinus

11  Intermediärsinus

12  Marginalsinus

· typisch für Lymphknoten sind HEV (hochendotheliale Venolen / kubisches Endothel)

  ( HEV kommen nur in sekundär lymphatischen Organen (ausser Milz) vor → Lymphknoten + MALT )

1    Trabekel

2    Paracortex

3    Marksinus

4    Vene

5    Arterie

6    Hilum

7    Sekundärfollikel

8    Kapillarschlingen im Lymph-(Sekundär)-Follikel

9    postkapilläre Venole

10  Arteriole

11  Intermediärsinus

12  Kapsel

13  Marginalsinus

1    sekundärer Follikel mit Keimzentrum

2    hochendotheliale Venolen (HEV)

3    primärer Follikel

4    Mark ( T-Zellen / B-Zellen / Plasmazellen / Randsinus-Makrophagen)

5    Parakortex ( T-Zellen / dendritische Zellen)

6    Kortex ( B-Zellen / follikuläre dendritische Zellen )

· Antigene → dendritische Zellen im Parakortex → T-Zelle wird aktiviert → Differenzierung

· differenzierte T-Zellen und Zytokine verlassen Lymphknoten  /  Gedächtniszellen verbleiben im Lymphknoten

· Antigene → Makrophagen im Kortex → T_H-Zelle wird aktiviert → B-Zelle wird stimuliert → Differenzierung

· humorale Antikörper aus Plasmazellen verlassen Lymphknoten  /  Gedächtniszellen verbleiben im Lymphknoten

inaktive Lymphknoten besitzen nur Primärfollikel

· L x B x H   =   11x7x3 cm

· 150-200g

· Milz ist sehr beweglich

· Längsachse der Milz folgt ungefähr dem Verlauf der 10. Rippe

· Bild:

   · Blick auf Facies viszeralis (mit Hilum splenicum / Facies diaphragmatica liegt "hinten" und ist nicht sichtbar)

   · Margo superior ist "scharf" / Margo inferior ist abgerundet

   · Lig. splenorenale verbindet Milzhilus mit Hinterwand der Bauchhöhle

      · enthält A./V. lienalis

   · Lig. gastrosplenicum (Lig. gastrolienale) verbindet Milzhilus mit der grossen Kurvatur des Magens

      · Fortsetzung des Omentum majus

      · enthält A./V. gastroepiploica sinistra

   · Lig. phrenicocolicum bildet kaudale Begrenzung der Milznische (verbindet Zwerchfell mit linker Colonflexur)

      · Fortsetzung des Mesocolon transversum

      · enthält keine grossen Gefässe

   · alle oben aufgeführten Ligamenta sind Peritonealduplikaturen

· Gefässversorgung:

   · Truncus coeliacus → A. lienalis → Rr. lienales (Trabekel- und Balkenarterien) → Zentralarterien

   · V. lienalis (V. splenica) → V. portae (Pfortader)

· Nervenversorgung:

   · N. vagus (sensibel)

   · Nn. vagi (parasympathisch) *

   · N. splanchnicus major (sympathisch) *

   * für Kontraktion des Trabekel-Kapsel-Systems  /  Nerven ziehen weiter über die Ganglien coeliaca zum Plexus lienalis

· weisse Pulpa (pulpa alba):

   · lymphatisches Gewebe der Milz

   · periarterioläre lymphatische Scheiden ( PALS → T-Zellen )

   · 10'000 - 20'000 Lymphfollikel ( → Malpighi-Körperchen = Noduli lymphoidei splenici → B-Zellen )

· rote Pulpa (pulpa rubra):

   · nicht-lymphatisches Gewebe (Räume zwischen Trabekeln und weisser Pulpa)

   · Blut

· Milzretikulum:

   · retikuläres Bindegewebe

· überwacht Antigene im Blut

· Makrophagen phagozytieren überalterte Erythrozyten  ( wenig verformbar → bleiben in Kapillaren hängen )

· nur in der Milz findet man offene Blutzirkulation

· Strombahn:

   · Trabekelarterien ( Aa. trabeculares ) bringen Blut in die Zentralarterien ( A. pulpares / Pulpaarterien )

   · von den mit PALS umgebenen Zentralarterien wird eine Blutprobe über die Knötchenarterien in die Sekundärfollikel (Malpighi-Körperchen / Noduli lymphaticae slpenici) mit meist exzentrischer A. lymphonoduli geleitet

  · der Rest des Blutes verteilt sich in die ~50 Pinselarteriolen  ( Arteriolae penicillares )

  · teilweise sind Pinselarteriolen von Ellipsoiden / Schweigger-Seidel-Hülsen aus Fibroblasten und Makrophagen umgeben → Hülsenarteriolen  ( Arteriolae ellipsoideae )

  · Blut fliesst weiter in die Kapillaren / in den Milzsinus  ( diskontinuierliches Endothel )

A    Trabekelwerk

B    Strombahn und rote Pulpa

C    weisse Pulpa

1    Organkapsel mit aufliegendem Peritonealmesothel

2    Trabekel (längs)

3    Trabekel (quer)

4    Milzretikulum

5    Hilum

6    Trabekelarterie

7    Pulpaarterie  ( Zentralarterie )

8    Knötchenarterie  ( mit Follikelkapillaren )

9    Pinselarteriolen

10  Hülsenarteriole

11  Kapillaren mit Mündung im Maschenmantel

12  Milzsinus mit einmündender Kapillare

13  Trabekelvene

14  Ellipsoid

15  rote Pulpa

16  weisse Pulpa

17  lymphatische Gefässscheide  ( T-Region )

18  Milzknötchen (B-Region) mit Knötchenarterie

· weil Immunreaktionen in gewissen Organen gefährlich sind (s. Schlanganfall), werden sie vom Immunsystem "nicht" überwacht

· Beispiele für immunprivilegierte Organe:

   · ZNS

   · Auge (vordere Augenkammer)

   · Plazenta

   · Hoden

   · Tumore

· durch übermässiges Ausschütten von Glutamat sterben Nerven ab (Exzitotoxizität)

· eine Entzündung würde zu noch mehr Schaden führen → es wird sofort therapeutisch interveniert, damit keine Entzündung stattfindet, um so einen noch grösseren Schaden zu vermeiden

· die BHS verhindert zu einem grossen Teil das Eindringen von Leukozyten in das ZNS (aber kein 100% Schutz)

· die BHS besteht aus drei Schichten / Stufen

   · Thight Junctions   (Endothel)

   · Basalmembran

   · Astrozytenfortsätze   (+ Perizyten)

· proinflammatorische Zytokine (IFN-γ / TNF-α / IL-1 / IL-6) erhöhen Permeabilität der BHS (durch Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen)

· antiinflammatorische Zytokine (TGF-β) vermindern Permeabilität der BHS

· zu hohe Dichte an T-Zellen führt zur Apoptose von T-Zellen

· Astrozyten bekämpfen eingedrungene T-Zellen in dem sie MHC II aber keine co-stim. Moleküle (B7) exprimieren

      → T-Zellen werden gebunden, aber nicht stimuliert

      → Anergie und Apoptose durch binden mit "Todesliganden" an CD95 (Fas) von aktivierten T-Zellen

· antiinflammatorische Zytokine von Astrozyten und deaktivierten Mikroglia hemmen T-Zellen / Immunreaktion

· APC des ZNS

· sind bereits vor der Geburt im ZNS  ( bleiben ein Leben lang dort / nur geringer Ersatz aus dem Knochenmark )

· im aktivierten Zustand Antigen-präsentierend  ( hat MHC II und co-stimulatorische Moleküle )

  → T-Zell-Aktivierung ist möglich

· schütten im aktivierten Zustand proinflammatorische Zytokine aus → Erhöhung der BHS-Permeabilität

· Aktivierung durch:

   · Mediatoren geschädigter Neurone / Myelinscheiden  ( Nukleotide / Lipidperoxide )

   · pattern recognition receptors  ( Mannose-R / CD14 / TLR14 )

   · proinflammatorische Zytokine  ( z.B. TNF-α / IFN-γ )

· Deaktivierung durch:

   · direkter Kontakt mit strukturell intakten Neuronen  ( z.B. CD200 )

   · direkter Kontrakt mit funktionell intakten Neuronen  ( z.B. elektrische Aktivität / Noradrenalin / Neuropeptide )

   · Kontakt mit Astrozyten

   · antiinflammatorische Zytokine  ( z.B. TGF-β )

· Zellen zwischen den Blutgefässen und dem Parenchym  ( Makrophagen / dendritische Zellen / Astroglia )

· können über Fortsätze Antigene aus dem Blut einfangen und im Parenchym präsentieren → BHS wird "geöffnet"

· B-Lymphozyten ( Funktion unbekannt / unter pathologischen Bedingungen Eintritt in das ZNS → Produktion von Antikörpern )

· T-Lymphozyten ( nur wenige / streng kontrolliert )

· dendritische Zellen ( Vorkommen fraglich / evt. im Plexus choroideus und in den Meningen )

· Infektabwehr ( limitiert )

· Aufräum-Funktion ( z.B. tote Zellen )

· Remodeling ( neue Nervenverbindungen )

· Neuroprotektion und -regeneration

· wegen immun-privilegiertem Status kann ZNS nach Schäden nicht regenerien

· dafür können Autoimmunkrankheiten vermieden werden

  → Kompromiss zwischen "Notwendigkeit" und "Risiko"

1.  primäre Hämostase  ( zellulär )

      · Sekunden - Minuten

      · myogene Vasokonstriktion  ( durch Serotonin aus Gefässwand und Thrombozyten )

      · Thrombozytenaktivierung

      · Blutstillung durch Thrombozyten

2.  sekundäre Hämostase  ( humoral )

      · mehrere Minuten

      · Blutgerinnung  ( Prokoagulation )

3.  Wundheilung

      · mehrere Tage

      · Immunabwehr

      · Fibrinolyse  ( Antikoagulation )

      · Reepithelialisierung / Bindegewebsretraktion

      · Angiogenese

1.  einschichtige Adhäsion von Thrombozyten (reversibel)

   · Endothel produziert nicht mehr PGI₂ und NO → Hemmung der Thrombozyten-Aktivierung ist aufgehoben  

   · von Willebrand Faktor (vWF / high shear stress receptor) wird exprimiert → Bindung an GP Ib/IX der Thrombozyten

   · subendotheliale Basalmembran (Kollagen / Laminin / Fibronectin) ist exponiert → Bindung an GP Ia/IIa der Thrombozyten

2.  Aktivierung der Thrombozyten (irreversibel)

      · Freisetzung von ADP / Fibrinogen / vWF / Thromboxan A₂ / Thrombospondin

      · Ausbildung von Pseudopodien

3.  Aggregation der Thrombozyten (reversibel)

      · GP IIb/IIIa der Thrombozyten bindet an Fibrinogen

      · induziert durch ADP / Thrombin / Thromboxan A₂ / PAF (Phospholipid)

      · gefördert durch Thrombospondin

4.  Aggregation der Thrombozyten (irreversibel)

      · Membranverschmelzung

      · Freisetzung von ADP und Serotonin aus Speichergranula

      · Freisetzung von Arachidonsäure / Thromboxan A₂ / PGG₂ und PGH₂ (Prostaglandine) aus der Membran

· Bernard-Soulier Syndrom / Bluter (defekter Ib/IX → kein Binden an vWF → erhöhte Blutungsneigung)

· Glanzmann'sche Thrombastenie (defekter GP IIb/IIIa → kein Binden an Fibrinogen → erhöhte Blutungsneigung)

· Lungenembolie (bei Thrombusbildung können sich alle Gefässe bis auf die Lungengefässe erweitern)

1.  Prothrombinaktivator (+Ca²⁺) :   Prothrombin → Thrombin      (Aktivierungsphase)

2.  Thrombin:   Fibrinogen → Fibrin (löslich)      (Koagulationsphase)

3.  XIIIa:   Fibrin (löslich) → Fibrin (fest)      (Retraktionsphase)

· beteiligte Enzyme sind Serinproteasen

· doppeltes enzymatisches Kaskadensystem

   · erlaubt ortsgebundene Gerinnung / verhindert falsche Aktivierung / erzeugt viele Regulationsorte

   · weil Proteasen "langsame" Enzyme sind, dient eine Kaskade zur Verstärkung der enzymatischen Aktivität

     → mit jedem Schritt nimmt Enzymkonzentration ca. um den Faktor 10 zu (10^-8 M VII → 10^-5 M Fibrinogen)

   · extravaskuläres (exogenes) System:

      · ausgelöst durch Gefässverletzung (Gewebethromboplastin* bindet an VII → VIIa)

      · führt zu Thrombinaktivierung innert Sekunden

   · intravaskuläres (endogenes) System:

      · ausgelöst durch negativ geladene Oberflächen (Kallikrein/Kinin)

      · läuft erst nach einigen Minuten an

* Gewebethromboplastin (tissue factor) wird von nichtvaskulären Zellen als Membranprotein exprimiert

· 13 Faktoren  ( 12x Proteine / 1x Ca²⁺ )

· Faktoren II / VII / IX / X / XI / XII sind Proteasen   ( 2 / 7 / 9 / 10 / 11 / 12 )

· I           Fibrinogen

· II          Prothrombin

· III         Gewebethromboplastin    (Startpunkt des exogenen Systems mit Faktor VII)

· IV         Ca²⁺

· V           Proakzelerin

· VI          Akzelerin ( "Va" )

· VII        Prokonvertin    (Startpunkt des exogenen Systems mit Faktor III)

· VIII      Hämophiliefaktor A    (bei Mangel klassische Bluterkrankheit / Hämophilie A)

· IX         Hämophiliefaktor B    (bei Mangel seltene Hämophilie)

· X          Stuart-Prower-Faktor

· XI         Hämophiliefaktor C    (bei Mangel hämophilieähnliche Blutungen)

· XII        Hagemann-Faktor    (Startpunkt des endogenen Systems)

· XIII       Fibrin-stabilisierender Faktor    (verhindert vorzeitige Thrombus-Auflösung)

· Thrombin ist die zuletzt aktivierte Protease im Gerinnungsprozess

· entfernt Peptide von Fibrinogen → Fibrin polymerisiert nicht kovalent

· aktiviert XIII → XIIIa verknüpft Fibrinfibrillen kovalent

· langgestrecktes, schweres Homodimer

· Untereinheiten sind über Disulfid-Brücken verknüpft

· jede UE besteht aus 3 Polypeptidketten (α,β,γ), die über Disulfid-Brücken verbunden sind und eine Tripelhelix bilden

1.  Thrombin hydrolysiert kurze Peptide vom N-Terminus des Fibrinogen

2.  neue N-Termini wechselwirken nicht-kovalent mit den C-terminalen Fibrindomänen

3.  XIIIa verknüpft Fibrinpolymere kovalent  ( bildet Peptidbindung zwischen Amino- (Lys) und Amid- (Glu) Gruppen )

4.  Fibrinpolymere lagern sich zu Fasern zusammen → Thrombus