Blut und Immunsystem

· jede Zelle besitzt spezifische Rezeptoren an der Oberfläche (CD / Cluster of Differentiation)

   · CD3:   T-Zellen  ( TCR )

   · CD4:   T_H-Zellen  ( T-Helfer-Zellen )

   · CD8:   T_c-Zellen  ( Zytotoxische-T-Zellen )

   · CD14:  Monozyten  ( LPS-Rezeptor ~ TLR4 )

   · CD15:  Granulozyten

   · CD16:  NK-Zellen  ( IgG-Fc-Rezeptor III )

   · CD19:  B-Zellen

   · CD34:  Stammzellen

   · CD45:  Leukozyten

· Thrombozyten:    2.5µm

· Erythrozyten:       7.5µm

· Lymphozyten:     7-12µm

· Basophil:             10µm

· Neutrophil:          14µm

· Eosinophil:          15µm

· Monozyten:         20µm

· nach Zentrifugation bilden Thrombozyten und Leukozyten einen "buffy-coat" über den Erythrozyten

· Plasma (55%)

· buffy-coat (<1%)

· Erythrozyten (45%)

· 7% des Plasmas besteht aus Proteinen (es ist sehr schwer in vitro soviele Proteine zu lösen)

· 14 der (18?) Plasmaproteine machen 94% der Proteinmasse aus

· Na⁺        150 mM

· K⁺                4 mM

· Ca²⁺          3 mM

· Mg²⁺          1 mM

· Cl^-           110 mM

· HCO₃^-       27 mM

· PO₄^2-          2 mM

· SO₄^2-          1 mM

· Protein^-     2 mM  (~70 g/l)

· Total:     154 mM Salze  ≈  0.9% NaCl

· Albumin           45 g/l

· α1-Globuline    2 g/l

· α2-Globuline    5 g/l    (z.B. Thrombin)

· β-Globuline       6 g/l   (z.B. Fibrinogen)

· γ-Globuline      11 g/l   (z.B. IgG / IgM)

· 45 %  (Mann)

· 42 %  (Frau)

(Volumen der Erythrozyten am Gesamtvolumen)

· kapillares Blut: mehr Plasma / weniger Erythrozyten → tieferer Hämatokrit

· venöses Blut: weniger Plasma / mehr Erythrozyten → höherer Hämatokrit   
   (Rouleaux/Geldrollen-Bildung der Erythrozyten wegen fehlender Strömung)

· zu hoher Hämatokrit → Polyglobulie → Viskosität steigt → HZV steigt

· zu niedriger Hämatokrit → Anämie → Gefässdilatation → Viskosität steigt* → HZV steigt

· optimaler Hämatokrit (wenn sich das Herz nicht anpassen kann) liegt leicht unter dem physiologischen Hämatokrit

* Fåhraeus-Lindqvist-Effekt

·  > 45% = Polyglobulie  ( durch Hypoxie / Dehydratation / Erythrozytenschwellung / Polycythaenia vera )

·  < 45% = Anämie  ( durch Blutverlust / Eisenmangel )

5 Millionen  /  µl

5 Tausend  /  µl

250 Tausend  /  µl

· Frauen:                130-150 g/l

· Männer:               150-160 g/l

· Fötus:                   180-220 g/l

· Neugeborenes:  110-130 g/l

· M(Hämoglobin) = 64 kDa

· ungefähre Konzentration: 2.5 mM

· 70 ml / kg  (Mann)

· 65 ml / kg  (Frau)

· 50 ml / kg (hohes Alter)

· 100 ml / kg (Neugeborenes)

Serum = klarer, flüssiger Teil des Blutes nach abgeschlossener Blutgerinnung (liegt über Koagulum)

Plasma = Serum + Fibrinogen

· Antigen:  Substanz, die mit Antikörpern und spezifischen Rezeptoren auf T- und B-Zellen reagiert  

   · komplettes Antigen ( Voll-Antigen / induziert Immunreaktion / reagiert spezifisch mit Antikörper )

   · inkomplettes Antigen ( Hapten / niedermolekulare Substanz / wirkt erst nach Bindung an Makromoleküle antigen )

· Epitop:  lokale chemische Struktur des Antigens, die mit dem Antikörper wechselwirkt

   · Sequenzepitop:  Epitop-bildende AS liegen direkt hintereinander (kontinuierliches Epitop)

   · Konformationsepitop:  Epitop-bildende AS liegen weit auseinander, kommen aber durch Faltung aneinander zu liegen

· Immunoglobuline

    · Antikörper der Klassen IgG, IgM, IgA, IgD, IgE

· angeborenes System:

   · biochemische Schranke  ( Lysozyme / Komplementsystem / HCl )

   · körperliche Schranke  ( Haut / Schleimhaut / Phagozyten )

· adaptives System:

   · Lymphozyten  ( T-Zellen /  B-Zellen )

   · Immunoglobuline  ( IgG / IgM / IgA / IgD / IgE )

1.  unspezifische Abwehr

      · Haut (Bakterien / Säureschutzmantel / tight junctions)

      · Schleimhäute

      · Lysozym (Bakterien abtötendes Enzym)

      · Magensäure

      · Darmbasen

2.  Induktionsphase

      · Antigenaufnahme durch APCs

      · Migration der APCs in lymphatisches Gewebe

      · Antigenpräsentation zu T-Helferzellen (CD4⁺) 

3.  Effektorphase

      · Proliferation der T_H-Zellen (CD4⁺)

      · Aktivierung der B-Zellen → Antikörperproduktion

      · Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen (CD8⁺)

      · Rezirkulation der aktivierten T-Zellen zum Infektionsort

4.  Terminationsphase

      · Elimination der Pathogene

      · Beendigung der Immunantwort

      · immunologisches Gedächtnis

1.  gewebeständige Makrophagen schütten Zytokine aus (z.B. TNFα = "Alarmglocke" → starke Immunreaktion)

2.  Leukozyten dringen in das Gewebe ein (Diapedese / Migration)

3.  Phagozytose (von bereits opsonierten Fremdkörpern)

4.  Ausschüttung von Botenstoffen für Anlockung weiterer Leukozyten

1.  APC nehmen Antigen auf und präsentieren es an der Zelloberfläche (MHC II)

2.  T-Zelle wird durch APC aktiviert

3.  B-Zellen (Plasmazellen) werden zur Antikörper-Produktion angeregt

4.  Makrophagen werden zur Phagozytose aktiviert (ausführende Effektorzelle)

· Funktion:

   · enthalten MHC I - und MHC II - Komplex

   · präsentieren auf den MHC II - Komplexen phagozytierte Antigene

· Arten:

   · Makrophagen

   · Dendritische Zellen

   · B-Lymphozyten

1.  Erkennung des Mikroorganismus (durch Gruppenmerkmale oder Opsonierung)

2.  Adhärenz (Anheften)

3.  Ingestion (Aufnahme in Phagosom)

4.  Granula aus Golgi dringen in Phagosom → Phagolysosom

5.  Degranulation / Proteolyse / Bildung von Sauerstoffradikalen für Abbau

· Merkmale, die nur z.B. Bakterien aufweisen:

   · LipoPolySaccharid ( von gram-negative Bakterien / bildet mit LBP einen Komplex, Komplex bindet an TLR4 ~ CD14 )

   · fMLP ( Chemotaxi / erkannt von fMLP-Rezeptor )

   · Mannose-reiche Glykane  ( erkannt von Mannose-Rezeptor )

   · nichtmethylierte CpG-Nukleotide  ( erkannt von TLR9 )

· Major Histocompatibility Complex (Kette gekoppelter Gene)

· polygenisch (mehrere Genorte)  /  polymorph (mehrere Allele pro Genlocus)  /  ko-dominante Vererbung

· MHC I auf allen kernhaltigen Zellen  → präsent. intrazell. Antigene (Peptid mit ca. 9 AS) → T_C-Zell-Immunantwort (CD8)

· MHC II auf APC → präsent. extrazelluläre AG (durch Phagozytose / Peptid mit ca. 15 AS) → T_H-Zell-Immunantwort (CD4)

· Antigen-Peptide binden nur an den Enden an MHC, mittlerer Teil ragt heraus

· Expression von MHC II wird durch Zytokine (IFN-γ → MHC II ↑  /  IL-10 → MHC II ↓) reguliert

  → falsche / gefährliche Immunantwort wird verhindert

· zum Bild:

  · hellblaues Peptid (im MHC II - Weg) ist ein CLIP (Class II-associated invariant chain peptid)

  · TAP (im MHC I - Weg) ist ein Transporter (Transporters associated with AG-Presentation)

( im Menschen wird MHC auch HLA = Human Leukocyte Antigen genannt )

1.  Neutrophile Granulozyten  ( Granulozytose / Linksverschiebung / toxische Granulationen )

2.  Monozyten

3.  Lymphozyten + eosinophile Granulozyten beenden Immunreaktion

1.  Endothel wird z.B. durch Entzündung aktiviert

2.  ICAM-1 (wichtiges Adhäsionsmolekül) bringt Leukozyten zum "Rollen"  ( Ausbildung eines Marginal-Pools )

3.  Proteoglykane bilden zusätzliche Andockungsstellen  ( verhindert Rollen der Leukozyten )

4.  Chemokine führen zur Extravasation

· Verbindung zwischen adaptiven und angeborenem Immunsystem

1.  Aktivierung des Komplementssystems über

      · IgG  ( Antikörper aus früherer Immunreaktion / schnelle Reaktion / Opsonierung )

      · IgM  ( Antikörper von B-Zellen aus Erstreaktion / langsame Reaktion / Opsonierung )

      · alternative Komplementaktivierung  ( Erkennung von Gruppenmerkmalen )

2.  Wirkmechanismen

      · C3a (+ C4a / C5a) lockt als Chemotaxi weitere Immunzellen an  ( v.a. Makrophagen und neutrophile Granulozyten )

      · C3b ( Opsonin / Komplementfaktor / bindet Pathogen und CR1-Rezeptor phagozyt. Zellen ) → erleichterte Phagozytose

      · C5 - C9 bildet Membranangriffskomplex → Zelllyse (durch H₂O - / Na⁺ - / Ca²⁺ - Einstrom)

· Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität

· Verbindung zwischen adaptiven und angeborenem Immunsystem

1.  spezifische Antikörper (IgG) binden an infizierte Zelle

2.  Effektorzellen (v.a. NK-Zellen) binden mittels CD16 (F_c-Rezeptor) an Antikörper

3.  Perforine und Granzyme werden ausgeschüttet

4.  Granzyme aktivieren Casp 3

5.  Casp 3 aktiviert CAD (Caspase-activated DNase)

6.  Apoptose wird eingeleitet

· es müssen 4 Bedingungen erfüllt werden, um T-Helfer-Zelle (CD4⁺) zu aktivieren:

   1.  T_H-Zelle muss Antigen auf MHC II - Molekül der APC erkennen

   2.  APC muss aktiviert sein, damit T_H-Zelle mittels CD28 an CD80 / CD86 (früher B7-1 / B7-2) binden kann

   3.  APC muss Zytokine (z.B. IL-12) ausschütten

   4.  ICAM-1 der APC muss mit LFA-1 der T_H-Zelle einen Adhäsionsring ausbilden (für feste Bindung)

· sind die vier Bedingungen erfüllt, schüttet die T_H-Zelle IL-2 aus  ( stimuliert T_H-Zellen → Proliferation )

1.  aktivierte T-Zelle exprimiert CD154 (CD40L), das vom CD40-Rezeptor der Makrophage erkannt wird (1. Signal)

2.  Makrophage schüttet TNFα aus (autoendokrine Stimulation der Makrophagen)

3.  bei Bindung von TNFα an den TNF-Rezeptor (2. Signal) der Makrophagen wird IL-12 ausgeschüttet 

4.  IL-12 stimuliert die Differenzierung von T_H-Zellen zu T_H1-Zellen  ( sind proinflammatorisch )

5.  die Makrophagen schütten zusätzlich NO und O₂^- aus  ( antibakterielle Substanzen )

Achtung: Makrophagen können auch über gram-negative Bakterien (1. Signal) und NK-Zellen (schütten IFN-γ als 2. Signal aus) aktiviert werden

1.  Kreuzvernetzung des B-Zell-Rezeptors  ( durch Bindung des Antigens an zwei BCRs )

2.  bei Bindung an eine aktivierte T_H-Zelle (Bindung wie bei APC / T_H-Zell - Interaktion) wird B-Zelle über CD40 stimuliert

3.  Proliferation (klonale Expansion) / Differenzierung (Plasmazelle → Antikörperproduktion / Gedächtniszellen) der B-Zelle

1.  T_c-Zellen erkennen Antigene auf MHC I  (1. Signal)  →  infiszierte Zelle

2.  Zytokine werden ausgeschüttet  (2. Signal)

      · ist infiszierte Zelle eine APC, kann T_c-Zelle direkt über CD28 an APC binden und Zytokine selbst ausschütten

      · ist infiszierte Zelle keine APC, muss eine T_H-Zelle Zytokine ausschütten

3.  T_c-Zelle kann differenzieren

4.  T_c-Zelle sezerniert Granzyme und Perforine

5.  Perforine bilden Poren in der Plasmamembran der infiszierten Zelle

6.  Granzymes dringen durch die Poren in die Zelle und aktivieren die Apoptose

· humoral:  basierend auf Proteine im Blut

· zellulär:    basierend auf Rezeptoren auf Zelloberflächen

· Knochenmark ist ein Bursa-äquivalentes Organ (Bursa kommt bei Vögeln vor) → daher B-Lymphozyten

· in den primären lymphatischen Organen lernen die Lymphozyten, was körpereigen und was körperfremd ist