Block 5 W18
Vorlesungen W18
Vorlesungen W18
Kartei Details
| Karten | 55 |
|---|---|
| Sprache | Deutsch |
| Kategorie | Medizin |
| Stufe | Universität |
| Erstellt / Aktualisiert | 31.05.2012 / 10.07.2018 |
| Weblink |
https://card2brain.ch/box/block_5_w18
|
| Einbinden |
<iframe src="https://card2brain.ch/box/block_5_w18/embed" width="780" height="150" scrolling="no" frameborder="0"></iframe>
|
Hepatische Regeneration
Hepatische Regeneration =
- Regeneration von Hepatozyten
- Regeneration der Portalfeldern (Cholangiozyten, Endothelzellen, BG)
- Regeneration von Kupfer-Zellen und Sternzellen
Regeneratorisches Potential der Hepatozyten findet sich in mehreren Bereichen:
- Hepatozyten (sog. G0-Reservoir = Hepatozyten können durch Initiierung und Terminierung zwischen G0-Phase und Zellzyklus wechseln)
- Stammzellen, sog. oval cells (Zellen am Rand des Portalfeldes mit Eigenschaften von Hepatozyten und Gallengangepithel)
Remodeling
Die (physiologische) Regeneration des Leberläppchens erfordert einen Abbau des defekten, alten Gewebes und eine dynamische Umstrukturierung des Lebergewebes mit biologischen Folgen (sog. Remodeling)
Phasen der Hepatozytenregeneration: Proliferationsphase
Initiation = Übergang von G0 zu G1 Phase (sog. Priming, ca. 24h)
Aufhebung der Sinusoide (Desinusoidalisierung)
- Nur möglich, solange keine bzw. wenig Matrix, also ein normaler Disse Raum vorhanden ist!
Proliferation der Hepatozyten in autonomen Proliferationseinheiten (sog. Hepatozyten-Cluster von 10 - 12 Zellen)
- Transitorischer Trabekelverlust
---> hohe Mitoserate
- Termination
Die verschiedenen Zellen zeigen unterschiedliche Proliferationszeiten, so dass es zu zeitlich gestaffelten Peaks der Proliferation kommt (alle 24h andere Zellart). Der zeitliche Ablauf wird durch verschiedene (noch weitgehend unbekannte) Mechanismen gesteuert, welche insgesamt als Master-Clock bezeichnet werden.
Phasen der Hepatischen Regeneration: Rekonstruktionsphase
Resinusoidalisierung (Insinuation) durch Angiogenese (Auswachsen von Endothelzellen)
Wiederherstellung des Disse-Raumes
- Itozell-Regeneration
Wiederherstellung der Trabekelstruktur durch Aufbau von Zell-Zell-Verbindungen (Junctions)
Läppchen-Overshoot
- Normalerweise immer etwas zu starke Proliferation der Läppchen
- Im Anschluss erfolgt ein Remodeling der zu grossen Läppchen, bei dem durch (weitgehend unbekannte Mechanismen) die Grösse angepasst wird (insgesamt als Size Sensor bezeichnet)
Leberzirrhose
Morphologische Definition
Chronische, mit Fibrosierung einhergehende Hepatopathie, bei der die Leberläppchen durch Regenerationsknoten ersetzt werden (abnormales Remoddeling der Leber)
Charakteristika:
- Knotenbildung (fehlende Zentralvene)
- Fibrosierung (keine klare Grenze des Portalfeldes vorhanden)
Wichtigstes diagnostisches Merkmal ist das Fehlen einer Zentralvene innerhalb der Regeneratknoten!
Leberzirrhose
Die eigentliche Ursache der Zirrhose ist eine abnorme Regeneration durch Nekrose und Fibrose (völlig unabhängig vom eigentlich auslösenden Faktor).
Fibrose und Nekrose verhindern den normalen Prozess des hepatischen Remodelings und es kommt zur Bildung von sog. Regeneratknoten (= abnormale Regeneration). Charakteristika dieser Regeneratknoten:
- Kapillarisiertes Gefässsystem
- Fibrosierte Disse-Räume (Typ 1 und 3 Kollagen)
- Abberante Gefässversorgung (keine Zentralvene, arteriovenöse Shunts)
Charakteristika
Regeneratknoten bei Leberzirrhose
Ca. 56% der Regeneratknoten sind monoklonal
Ca. 50% der Knoten haben chromosomale Aberrationen und zeigen Frühmutationen (Chromosom 4q, 8p, Xp), gelten aber nicht als Adenom, da diese Mutationen sich von denen des Hepatozellulären Karzinoms klar unterscheiden.
Die Leberzirrhose zeigt allerdings eine progressive genetische Instabilität und ist deshalb ein wichtiger Risikofaktor für Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms
Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms
(1) Leberzelldysplasie
- Grosszellige Dysplasie
- Kleinzellige Dysplasie (führt häufiger zum HCC)
(2) Dysplastischer Fokus (= Ansammlung von Zellen)
(3) Dysplastischer Knoten
- Normal breite Trabekel (1 - 2 Zellreihen) (DD)
(4) Hepatozelluläres Karzinom
- Trabekel sind abnormal breit (> 1-2 Zellreihen)
- Trabekelverbreiterung ist Zeichen einer starken Proliferationsstörung und ist mit infiltrativem Wachstum assoziiert
Leberfibrose: Aktivität von Myofibroblasten und Makrophagen
In erstem Schritt kommt es zur lokalen "Zementierung" des Disse-Raums, die reversibel ist (Remodeling ist noch in der Lage die Strukturen im ersten Schritt abzubauen). Diese lokale Schädigung ist noch reversibel. Durch Ausbreitung der Fibrose kommt es allerdings zur Störung des Blutaustausches und zur Schädigung des Leberparenchyms und zu irreversiblen Veränderungen (Remodeling mit initialem Abbau der Strukturen ist nicht mehr möglich)
Leber = Filter des mesenterialen Blutes
Sowohl hepatische sinusoidale Endothelzellen, wie auch Kupffer-Makrophagen besitzen eine Vielzahl von Rezeptoren und Molekülen, die eine Filtration verschiedenster Stoffe aus dem Blut erlauben.
Es handelt sich grundsätzlich um PRR:
- Soluble PRR (durch Hepatozyten synthetisiert) = Komplement-Rezeptoren, Pentraxine, LPS-BP
- Membrangebundene PRR = Scavenger R, TLR
- Intrezelluläre PRR = NOD-like-R, RIG-L-R
Insbesondere TLR4 sind in Leber von Bedeutung, da Erkennung von LPS, welches an der Entstehung der Leberfibrose beteiligt sein kann!
Apoptose von Hepatozyten
Hepatozytäre Apoptose ist ein Phänomen, welches bei allen Lebererkrankungen vorkommt und deshalb von zentraler Bedeutung ist! Die hepatozytäre Apoptose ist wiederum eng mit der hepatischen Fibrinogenese verknpüft (Stimulus für Aktivierung von Stern-Zellen)
Mitochondrielle Apoptose-Pathways von zentraler Bedeutung, insbesondere CHOP-Protein scheint wichtig für Auslösung von Apoptose (Ausschaltung führt zum Ausbleiben der Apoptose)
Biomarker der hepatozytären Apoptose
Cytokeratin-18 ist ein wichtiges Protein innerhalb der Hepatozyten (hohe Konzentrationen) und wird bei der Apoptose durch Caspasen (insbesondere Caspase 3) fragmentiert. Cytokeratin18-Fragmente können im Serum detektiert werden.
Weil jede Lebererkrankung zu unterschiedlich starker Apoptose von Hepatozyten führt, werden je nach Erkrankung unterschiedliche Mengen Cytokeratin 18 Fragment freigesetzt. D.h. je nach Konzentration kann auf Art der hepatischen Erkrankung geschlossen werden!
Je nach Zellart kann Apoptose pro-zirrhotisch oder anti-zirrhotisch sein
Apoptose Sternzellen = Anti-Zirrhotische-Wirkung
Apoptose Hepatozyten = Pro-Zirrhotische- Wirkung
Mittels verschiedener Substanzen (bsp. HGF) kann Apoptose in Sternzellen induziert werden. Die Tatsache, dass sich durch Apoptose der Sternzellen, die Fibrose (und damit im Endeffekt das Risiko für eine Zirrhose) verringert wird, könnte evtl. klinisch angewendet werden um eine Zirrhose im Voraus zu verhindern!
Diagnostik der Fibrose
Vielzahl von Serummarkern können zur Detektion einer Fibrose gemessen werden:
- AST/ALT-Verhältnis
- Hyaluronsäure
(...)
Transiente Elastographie (sog. Fibroscan) ist eine wichtige, nicht-invasive Methode um eine Leberfibrose klinisch zu erkennen. Dabei wird die Ausbreitungsgeschwindigkeit eines Impulses gemessen, welche durch Bindegewebe gesteigert wird (BG hat höhere Dichte als Lebergewebe)
Klinische Konsequenzen der Zirrhose:
Hämodynamische Veränderungen
- Je mehr Bindegewebe innerhalb der Leber, desto grösser der Widerstand
- Hyperdanymischer Darm
Leberfunktion
