B2: KV9 Weibliche Geschlechtshormone

18 C-Atome

Sie benötigt zwei Zelltypen:

1. Theca-Zellen bzw. Theca-Lutein-Zellen
2. Granulosazellen (Follikelzellen) bzw. Granulosa-Lutein-Zellen

In der Follikelphase synthetisieren die Follikel Östrogene, in der Lutealphase übernimmt diese Aufgabe das Corpus luteum.

Thekazellen (liegen oberflächlicher) nehmen Cholesterin auf und bilden adrenale Androgene. Sie besitzen keine Aromatase, um Östrogene herzustellen. Thekazellen besitzen nur LH-Rezeptoren.

Die Granulosazellen (liegen tiefer) haben die Aromatase, aber keine 17alpha-Hydroxylase und 17, 20-Desmolase, um adrenale Androgene herzustellen. Granulosazellen besitzen LH- und FSH-Rezeptoren.

= Zwei-Zellen-Zwei-Gonadotropin-Steroidhormonsynthese

1. LH stimuliert via Adenylatzyklase die Thekazellen. LDL-Rezeptoren und die 20, 22-Desmolase werden aktiviert.

2. Thekazellen stellen Androstendion her. Es diffundiert in die Granulosazellen.

3. FSH stimuliert via Adenylatzyklase die Granulosazellen, um das Enzym Aromatase herzustellen.

4. Aromatase-Aktivität wandelt Androstendion in Östron um. Via 17 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase kann Östron in Östradiol umgewandelt werden. Es diffundiert ins Blut.

• gebunden an Albumin 60%
• gebunden an sex hormone-binding globulin SHBG 38%
• frei im blut 2%

Über nukleare Östrogen-Rezeptoren (ER, Homodimer). Der Östrogen-Östrogenrezeptor-Komplex interagiert mit steroid response elements auf der DNA und induziert die Transkription von spezifischen Genen zur Produktion von mRNA. Die RNA gelangt ins Zytoplasma und erhöht die Protein-Synthese. Dadurch werden verschiedene Zellfunktionen moduliert.

Das Ovum ist notwendig für die Versorgung in der Frühentwicklung des Embryos. Es wird durch die Plazenta ersetzt.

= Hülle des Eis = Zona pellucida

Ab 6. - 7. SS-Woche.

Im Kortex des Ovars erfolgt eine Proliferation (Mitose), d.h. eine Vermehrungsphase der Urkeimzellen und Differenzierung in Oogonien.

Die Oogonien treten spontan in die Meiose ein und werden im Diplotän der Prophase der ersten Reifeteilung arretiert (diploid). Diese Ruhephase wird als Diktyotän bezeichnet und dauert bis ins Erwachsenenalter. Sobald die Oogonien in die Meiose eingetreten sind, spricht man von primären Oozyten (4N), was frühestens ab der 12. Woche möglich ist. Während der Meiose erfolgt das Crossing over. Sie bleiben bis kurz vor der Ovulation primäre Oozyten. Die Oozyten-Reifung ist vollständig, wenn die haploide Oozyten zur Befruchtung durch ein Spermium fähig ist.

Die primären Oozyten lösen sich nun aus ihrem klonalen Verband. Sie werden von flachen somatischen Zellen (Follikel- oder Granulosazellen) umgeben und heissen nun Primordialfollikel.

In der 20. Woche hat es 7 Mio. Primordialfollikel im Kortex. Die weitere Reifung erfolgt hauptsächlich ab Pubertät unter Einwirkung von FSH.

Es erfolgt eine fortschreitende Atresie.

Nach der Geburt hat es nur noch 1 – 2 Mio. Primordialfollikel im Kortex. Nach der Pubertät sind es noch etwa 250'000 pro Ovar. Davon entwickeln sich zwischen Pubertät und Menopause ca. 300 Primordialfollikel.

• Primordialfollikel: primärer Oozyt mit einer Lage flacher Follikelzellen
• Primärfollikel: primärer Oozyt mit einer Lage kubischer Follikelzellen
• Sekundärfollikel: primärer Oozyt mit mehrschichtiger Lage Follikelzellen = Stratum granulosum, Zona pellucida & Theca folliculi entwickeln sich
• Tertiärfollikel: Antrum folliculi, Cumulus oophorus, Theca interna (Hormon-Produktion) und externa (Gefässe)
• Graaf-Follikel: sekundärer Oozyt (durch Weiterführung der Meiose 1), Eintritt in Meiose 2 (wird aber erst bei Befruchtung vollendet)

Sobald die Oogonien in die Meiose 1 eingetreten sind. Sie werden dann in der Prophase der 1. Meiose arretiert = diese Ruhephase wird Diktyotän genannt.

Sobald die primären Oozyten die Meiose wieder aufgenommen haben (d.h. ist erst ab Geschlechtsreife möglich).

Reifung von Follikeln und zwar bis ein sprungreifer Follikel entsteht mit anschliessender Ovulation, gesteuert durch FSH!

In der 20. Woche = 7 Mio.!

2 Mio

250'000

300

Meiose 1

1. Start mit 2n/2c (= diploid). Prophase I:

- Replikation der DNA führt zu 2n/4c

- Crossing over = paaren und rekombinieren von homologen Chormosomen

- Arretierung im Diplotän der Prophase der Meiose 1 bis zur Geschlechtsreife

2. Geschlechtsreife/Pubertät ist eingetroffen. Prophase 1:

- es folgt die Diakinese (= auseinander bewegen), wobei die Kondensation beginnt und sich die Kernhülle auflöst

3. Metaphase 1:

- Analgerung in Äquatorialebene

4. Anaphase 1:

- Chromosomen werden zu den Spindelapparaten gezogen mit anschliessender Zellteilung: es entsteht eine normale Tochterzelle und ein Polkörperchen

5. Telophase 1:

- Tochterzelle liegt als 1n/2c vor

- Eintritt in die Meiose 2 (wird aber erst bei Befruchtung fertiggestellt), deshalb arreteriung in Metaphase 2. Mit Anaphase 2 wird erst bei Befruchtung fortgefahren.

6. Anaphase 2:

- die Eizelle wurde befruchtet

- Zellteilung

- es entstehen 3 Polkörperchen und eine Oozyte = 1n/1c

• Fötus: Eine Ausschüttung der hypophysären Gonadotropine (LH und FSH) findet bereits im Fötus statt. In der Fetalzeit entstehen aus den Urkeimzellen die primären Oozyten und die Primordialfollikel.
• Postnatal d.h. zwischen Geburt und 6. Monat: Ein 2. Peak findet unmittelbar nach der Geburt statt. Ab dem 4. Monat (nach Peak) nimmt der Gonadotropin-Spiegel ab und bleibt bis zur Pubertät tief.
• Kindheit (6. Monat - 10. Lebensjahr): In der Kindheit reicht jedoch die Menge an hypophysären Gonadotropinen für die Stimulation der Follikelreifung und der Hormonbildung im Ovar nicht aus.
• Pubertät (10. - 14. Lebensjahr): Die Zunahme der Plasmakonzentration dieser Substanzen in der Pubertät beginnt mit dem Auftreten der pulsatilen GnRH-Sekretion. Erst jetzt werden genügend hohe Spiegel generiert, um den Menstruationszyklus zu aktivieren. Ausserdem ist die Empfindlichkeit der Gonadotropine auf die Feedback-Hemmung durch Östrogene erniedrigt. Während der Pubertät ist die Ausschüttung während der Nacht pulsatil.
• Reproduktionsjahre (14. - 50. Lebensjahr): Im Gegensatz zur Pubertät erfolgt hier die Gonadotropin-Ausschüttung sowohl am Tag als auch in der Nacht pulsatil. Wobei die Konzentration monatliche Peaks erreicht.
• Menopause: In der Menopause sind die Plasmakonzentrationen von FSH und LH hoch, da die negative Rückkopplung der Sexualhormone wegen ihrer geringen Konzentration nur noch schwach ist.

• = Ovarialzyklus
  • Follikelphase
  • Lutealphase

• Zyklischer Aufbau & Umbau der Uterusschleimhaut
  • Menstruations- bzw. Desquamationsphase
  • Proliferationsphase
  • Sekretionsphase

28 Tage

Mit dem Einsetzen der Menstruation.

Ovulation

• = Einsetzen der Menstruation bis Ovulation = 14 Tage (kann beträchtlich variieren)
• Desquamations- und Proliferationsphase
• Östradiol
• Abläufe:
  • Weiterreifung einer Follikelkohorte (wrude bereits am Ende der Lutealphase des vorherigen Zyklus rekrutiert) & Selektion des Graaf-Follikels, Einfluss von FSH
  • Follikel produzieren Östradiol
  • späte Phase: Östrogen-Produktion durch sprungreifen Follikel steigt so stark an, dass sich das Östradiol positiv auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse auswirkt.
  • durch eine hoch-frequente GnRH-Ausschüttung kommt es zum LH-Peak
  • LH-Peak löst Ovulation aus

• von der Ovulation bis zur nächsten Menstruation, dauert konstant 14 Tage
• Sekretionphase
• Progesteron
• Abläufe:
  • Nach dem Eisprung verwandeln sich die Theka- und Granulosazellen in das Corpus luteum.
  • Corpus luteum produziert Östradiol und v.a. Progesteron.
  • Nach der Ovulation bleibt ein Zeitfenster von 12 - 24h, indem das Ei befruchtet werden kann. Es würde sich am 20. Tag des Zyklus im Endometrium einnisten.
  • FSH-Spiegel steigen in der späten Lutealphase wieder an und stimulieren die Rekrutierung  einer neuen Follikelkohorte.

Wenn die Oozyte nicht befruchtet wurde und auch keine Schwangerschaft aus dem vorherigen Zyklus vorliegt, führt eine Abnahme von Östrogen und Progesteron zum Untergang des Corpus luteum. Das Stratum functionale des Endometriums degeneriert. Es wird in der Folge abgestossen.

Dauert i.d.R. bis zu 7 Tagen.

Das Endometrium (bzw. das Stratum functionale) wird wieder aufgebaut. Es kommt zur zellulären Hyperplasie und erhöhter extrazellulärer Matrix und damit zur Verdickung des Endometriums. Dieser Prozess wird durch Östrogene (aus Follikeln) stimuliert.

• Vaskularisierung des Endometriums -> Spiralarterien
• erhöhte Anzahl an Drüsen
• erhöhter Glykogengehalt
• Progesteron (auch Östradiol)
• Ovulation bis Menstruation

• Pulsatile Ausschüttung von GnRH (Gonadotropin releasing hormon) aus dem Hypothalamus.
• GnRH wirkt auf die gonadotropen Zellen der Adenohypophyse. Sie produzieren FSH und LH.
• FSH wirkt auf Granulosazellen, LH auf Thekazellen
• Granulosazellen produzieren Progesteron und Östrogene, Thecazellen produzieren Androgene und Progesteron
• Östrogene und Progesteron wirken (bis vor dem Eisprung) negativ auf die HH-Achse. Am Ende der Follikelphase (bzw. Proliferationsphase) haben diese Sexualhormone umgekehrte Effekte. Die Östrogen-Spiegel erhöhen sich extrem (durch sprungreifen Follikel), so dass es einen positiven Effekt hat. Dies löst den LH-Peak aus, der zur Ovulation führt.

Der Östrogenspiegel steigt durch die Rekrutierung und das Wachstum mehrerer Follikel an. Sobald ein Follikel sich zu einem Tertiärfollikel entwickelt hat, produziert dieser Inhibin B. Inhibin B hemmt die FSH-Ausschüttung. Durch die leicht fallenden FSH-Konzentrationen werden alle Follikel atretisch und bilden sich zurück. Nur der grosse Leitfollikel ist davon nicht betroffen (hat genügend FSH-Rezeptoren). Da aber die Mehrzahl der anfangs wachsenden Follikel atretisch werden, fällt in der Summe der Östrogenspiegel ab.

Die Selektion des dominanten Follikels ist zwischen den beiden Ovarien abgestimmt, d.h. normalerweise kommt es nur in einem Ovar zum Herantreifen eines dominanten Follikels. Alternierendes Heranreifen der dominanten Follikel in beiden Ovarien ist möglich. Nicht selten reifen jedoch die dominanten Follikel auch nacheinander auf der gleichen Seite heran.

= Zugeführte, niedrig dosierte Kombination von Östrogen und Gestagene

Es liegt eine Situation wie in der Schwangerschaft vor. Der Hypophyse wird vermittelt, das viel Östrogen vorliegt (wie in der Schwangerschaft), somit wird FSH (und LH) supprimiert. Es wird kein Follikel heranreifen (kein FSH) und somit kein Eisprung (kein LH-surge) stattfinden. Gestagen hemmt die Bildung eines dünnflüssigen Zervixschleimes, der bei den vorliegenden Östrogenspiegeln (ohne Gestagen) gebildet würde. Durch das Gestagen ist der Schleim jedoch zähflüssig und verhindert die Spermienaszension. Progesteron hemmt die Beweglichkeit des Uterus und hemmt somit den Transport des Eis. Progesteron führt zu Veränderungen des Uterus, die nicht ideal für die Implantation des Embryos sind

Die Mini-Pille enthält nur Gestagen. Sie verhütet die Empfängnis, indem der Zervixschleim für Samenzellen undurchlässig wird. Progesteron allein verhindert aber die Ovulation nicht. Sie haben daher eine höhere Versagensrate als Kombinationspräparate.