Physiologie und Pharmakologie

hydrophil: peptidhormone, polypeptidhormone, adrenalin & noradrenalin (in vesikel gespeichert und durch exozytose freigesetzt)

lipophil: steroidhormone (keine speicherung in vesikeln, bedarfsgerechte bildung in endokrinen zellen)

1) steuerhormone = übergeordnete hormondrüse gibt hormone ab die auf eine nachgeschaltete hormondrüse wirken

2) negative rückkopplung = endokrine zellen selbst messen die hormonwirkung, bei erreichen eines bestimmten sollwertes wird sekretion eingestellt

->beide mechanismen sind eng miteinander verbunden!

hypothalamus produziert Freisetzungs- oder Hemmhormone, die an Hypophyse gesendet werden (zb CRH)

vordere hypophyse: schüttet tropinhormone aus, die die funktion von anderen endokrinen drüsen im körper regelt (zb.ACTH)

hintere hypophyse: speichert hormone die im hypothalamus produziert werden und gibt sie bei bedrarf ab (zb oxytocin)

Glukokortikoide (steroidhormon) 

-> stoffwechsel, hemmen entzündungen, unterdrücken immunsystem, fördern knochanabbau

-CRH (hypothalamus) stimuliert ACTH-sekretion in hypophyse

-ACTH stimuliert Glukokortikoid-sekretion

-Glukokortikoide im blut hemmen die ausschüttung ihrer steuerhormone ACTH und CRH

-ACTH im blut hemmt ebenfalls CRH-Auschüttung

Was macht das pharmakon mit dem körper

1) wirkprofil (art und ort der wirkung)

2) dosis-wirkungs-beziehung (erwünschte/toxische effekte vs dosis)

3) wirkungsmechanismus (rezeptoren,enzyme,ionenkanäle, transporter...)

4) wechselwirkung des arzneistoffs mit anderen molekülen

was macht der körper mit dem pharmakon?

enzyme: 47%

GPCRs: 30% (= rezeptoren außerhalb der zelle)

ionenkanäle: 7%

transporter: 4%

nukleäre rezeptoren: 4%

andere rezeptoren: 4%

andere zielstrukturen: 1-4%

enzyme,rezeptoren,ionenkanäle,transporter

-G-protein gekoppelte rezeptoren (GPCRs) (zb adrenerge rezeptoren)

-rezeptor-kinasen

-enzymrezeptoren

-rezeptoren mit assoziierter enzymaktivität

-kernrezeptoren

angiotensin converting enzyme (ACE)

spannungs-/ligandengesteuerte kanäle

-neurotransmitter-tranporter

-elektrolyt-transporter

-andere zielstrukturen (strukturproteine)

-nicht-rezeptor-vermittelte wirkungen

GPCRs: minuten

ionenkanal-rezeptoren: millisekunden

enzymrezeptoren: minuten

rezeptoren mit assoziierter enzymaktivität: minuten

intrazelluläre/kern-rezeptoren: minuten bis stunden, persistierende wirkung

stärke der pharmakon-bindung an rezeptor

rezeptor-bindungs-experimente (sättigungskinetiken)

--> alle rezeptoren besetzt = hohe sättigung

= wie stark der effekt ist, der durch das pahrmakon erzielt wird, im vergleich zum maximal möglichen effekt

maximale wirkungsintensität/ maximal mögliche wirkungsintensität im gewebe

Kann MAXIMAL 1 sein!!

-voller agonist

-partieller agonist

-antagonist

-inverser agonist

-hat maximal mögliche intrinsische aktivität

-effiziente rezeptor-effektor-kopplung (bis zu 100%ige wirkung)

-geringere als die maximal mögliche intrinsische aktivität

-ineffizienter als voller agonist

-wirkung nimmt mit rezeptordichte zu ->varriiert deshalb von organ zu organ

-wirkt auch als ompetitiver agonist

-bindet an rezeptor ohne ihn zu aktivieren 

-intrinsische aktivität = 0

-verhindert dadurch rezeptoraktivierung durch volle/partielle agonisten

-negative intrinsische aktivität

-inhibieren rezeptoraktivität

-kompetitiv gegenüber vollen/partiellen agonisten

effective concentration 50 und effective dosis 50

= ist die konzentration bzw die dosis, die eine halbmaximale wirkung hervorruft AGONISTEN

Dosis: in vivo, mensch oder maus

Konzentration: in vitro, zellen 

inhibitory concentration 50 und inhibitory dosis 50

= konzentration die eine halbmaximale inhibition eines effekts hervorruft ANTAGONISTEN

-allostrische inhibition: binden an anderer stelle als agonist am rezeptor

-->je höher die konzentration des antagonisten, desti niedriger die maximale wirkung des agonisten (auch dosis-steigerung des agonisten brigt dann nichts)

-Beispiele: ketamin,kalziumkanalblocker,AT1-Rezeptorantagonisten 

-konkurriert um selbe bindungsstelle am rezeptor wie agonist (vertreibt den natürlichen liganden und besetzt bindungsstelle reversibel)

-je höher die konzentration des antagonisten, desto höher muss die konzentration des agonisten sein, um die selbe wirkung zu erzielen

-->verschiebt konzentrations-wirkungs-kurve nach rechts

-beispiele: propanolol,atropin

abstand der qualitativen dosis-wirkungs-kurven für eine erwünschte und unerwünschte pharmakon-wirkung

-keine fixe größe (ed50 erwünschte/ed50unerwünscht)

= minimal wirksame dosis bis minimal toxische dosis

Qualitative Kurven zeigen nur, ob eine Wirkung vorhanden ist oder nicht (ja/nein).

Quantitative Kurven zeigen die Stärke der Wirkung in Bezug auf die Dosis und erlauben eine genauere Messung der Wirkung

= einfluss genetischer merkmale auf wirksamkeit bzw. toxizität von medikamenten in einzelnen individuen

(pharmaka wirken zb anders auf grund von mutation oder ähnliches)

1) transkription: synthese einer transportfähigen kopie mRNA der gensequenz

2)mRNA-prozessierung: entfernung unwichtiger sequenzen,stabilisierung,transportfähigkeit

3)translation: übersetzung der basensequenz in eine aminosäuresequenz =erste struktur für proteine

= auftreten von sequenzvariationen (häufiger als 1%) im genom einer population

-SNPs (einzelnukleotidpolymorphismen)

-INDELs: (kleine insertions- und deletions-polymorphismen)

-CNVs: kopienzahlvarianten (kleine bereiche werden verdoppelt)