Physiologie und Pharmakologie

Wichtigstes Organ für Ausscheidung von polaren, wasserlöslichen Fremdstoffen (Mr < 400-500

1. Glomeruläre Filtration alle gelösten, nicht an Proteine gebundenen Stoffe < 20 kDa werden glomerulär filtriert 2. Tubuläre Rückresorption 3. Tubuläre Sekretion Aufnahme des Arzneistoffs aus dem Blut in die Tubuluszelle und Transport des Arzneistoffs aus der Tubuluszelle heraus in den Urin

Über Niere

Über Galle

Genetische FaktorenPerson Alter Geschlecht Krankheit MedikamenteUmwelt Nahrung Gewohnheiten (z.B. Rauchen, Alkohol

Teilgebiet der Pharmakologie, das sich mit dem möglichen Einfluss der Erbanlagen des Menschen auf die Wirkung von Arzneimitteln beschäftigt

Sequenzvariationen mit einer Allelfrequenz >1% (<1% = seltene genetische Varianten)

Wirkung von Arzneistoffen im Organismus: Was macht das Pharmakon mit dem Körper?

• Wirkprofil (Art und Ort (Gewebe, Organe, Zellen) der Wirkung) • Dosis-Wirkungs-Beziehung (erwünschte/toxische Effekte ~ Dosis (die dem Organismus zugeführte Stoffmenge)) • Wirkungsmechanismus (→ Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle, Transporter, ...) • Wechselwirkung des Arzneistoffs mit anderen Molekülen

Konzentrationsveränderungen von Pharmaka im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit: Was macht der Körper mit dem Pharmakon?

Lösung

−G-Protein gekoppelte Rezeptoren/GPCRs (z.B. adrenerge Rezeptoren) −Rezeptor-Kinasen (z.B. EGF-Rezeptor, Insulin-Rezeptor…) −Enzymrezeptoren (z.B. Rezeptor für das atriale natriuretischePeptid/ANP) −Rezeptoren mit assoziierter Enzymaktivität (z.B. Interferon-Rez., TGFß-Rez.) −Kernrezeptoren (Transkriptions-Regulatoren, z.B. Glukocorticoid-Rez., Mineralokortikoid-Rez., PPARs)

Im zellbiologischen Sinn: Zelluläres Protein, das Wirkungen körpereigener Signalstoffe (Hormone, Transmitter, Wachstumsfaktoren) vermittelt. Im weiteren pharmakologischen Sinn: rezeptorähnliche Zielstruktur eines Pharmakons

• Bindung des Signalstoffs → Initiierung von Signaltransduktions-Prozessen → zelluläre Wirkungen werden stimuliert oder inhibiert • Verstärkung der Effekte von Signalstoffen (oft in geringen Konzentrationen vorliegend) (z.B. Rezeptor → Enzym → große Menge sekundärer Botenstoff: Amplifiaktionsprinzip) -Zellen sind sensibel gegenüber niedrigen Konzentrationen natürlicher Liganden -auch mit geringen Dosen von Pharmaka, die nur wenige Rezeptoren besetzen, können maximale Effekte erzielt werden (auch mit geringen Dosen)

Stärke der Pharmakon-Bindung an Rezeptor Wie Affinität bestimmen? → Rezeptor-Bindungs-Experimente (Sättigungskinetiken)

= Pharmakon-Konzentration, bei der 50% der verfügbaren Rezeptoren besetzt sind

je niedriger K D , desto höher die Affinität:

Die intrinsische Aktivität gibt an, wie stark der Effekt ist, der durch das Pharmakon erzielt wird, im Vgl. zum maximal möglichen Effekt

• Besitzt maximal mögliche intrinsische Aktivität • Effiziente Rezeptor-Effektor-Kopplung

• Geringere als die maximal mögliche intrinsische Aktivität • Ineffizientere Rezeptor-Effektor-Kopplung als voller Agonist • Wirkung nimmt mit Rezeptordichte zu und variiert daher von Organ zu Organ • Wirkt immer auch als kompetitiver Antagonist, z.B. bei hohen Konzentrationen endogener Agonisten

• Bindet an Rezeptor, ohne ihn zu aktivieren • Intrinsische Aktivität = 0! • Verhindert dadurch Rezeptoraktivierung durch volle/partielle Agonisten

ist die Konzentration, die eine halbmaximale Wirkung (halbmaximalen Effekt) hervorruft.

ist die Konzentration, die eine halbmaximale Wirkung (halbmaximale Inhibition eines Effekts) hervorruft.

beschreibt Maximum der absoluten Wirkung

Konzentrations (Dosis)-Bereich, in dem das Pharmakon wirkt

• Konkurriert mit Agonisten um gleiche Bindungsstelle am Rezeptor • verschiebt Konzentrations-Wirkungs-Kurve nach rechts • Rechtsverschiebung nimmt linear mit Antagonist-Konzentration zu • Beispiele: Propranolol (beta-Blocker), Atropin (Vergiftung mit Atropin: Wirkung kann antagonisiert werden, wenn die Agonisten erhöht werden)

• Allosterische Inhibition: binden an anderer Stelle als Agonist am Rezeptor (oder hemmen Signaltransduktion), Konformationsänderung der Ligandbindungsstelle • Je höher die Konzentration des Antagonisten, desto niedriger die maximale Wirkung des Agonisten • Konsequenz: Dosis-Steigerung des Agonisten kann Wirkung des nicht-kompetitiven Antagonisten nicht aufheben • Beispiele: Ketamin (Anästhetikum), Kalziumkanalblocker, AT1 -Rezeptorantagonisten

Therapeutische Breite: Abstand der qualitativen Dosis-Wirkungs-Kurven für eine erwünschte und unerwünschte Pharmakon-Wirkung, keine fixe Größe (ED50 erwünscht/ED50 unerwünscht)

Beispiel: unterschiedliche therapeutische Breite von Morphin bei Trauma-Patienten und Patienten mit COPD

Einfluss genetischer Merkmale auf Wirksamkeit bzw. Toxizität von Medikamenten in einzelnen Individuen

Im Vorfeld sagen können welches Medikament bei welchen Patienten mit welcher Genetik am besten einzusetzen ist ( Auswahl, Dosierung, Wirkung)

46 Chromosomen

Gesamtheit der Gene eines Organismus

Phänotyp