Physiologie und Pharmakologie

motorische Kontrolle

Schlaf

Reflex-Verschaltung, Koordinierung von Bewegungsabläufen

neuroplastische Mechanismen bei Entwicklung von Suchterkrankungen

gibt es in verschiedenen Varianten

2 α-Untereinheiten (α1-6 Isoformen) 2 β-Untereinheiten (β1-4 Isoformen) 1 γ-Untereinheit (γ1-4 Isoformen)

durch Unterschiedliche verteilung der A/B/Y Isoformen --> unterschiedliche funktionen

a1: Sedierung, Amnesie, Antikonvulsion, Anhängigkeit

a2: Anxiolyse, Muskelrelax.

a3: Muskelrelax. 

a4: Kognition runter

a5: Kognition hoch oder runter

klinisch erwünscht: Sedierung a1, Anxiollyse a2, Muskelrelaxierung a2+a3, anti-konvulsiva1, anti-Hyperalgesie a2+a3

Nebenwirkungen: Amnesie a1+a5, Anhängigkeit a1, pro-algetisch a1

Valproat Antikonvulsivum; bei bipolaren Störungen; zur Migräneprophylaxe (u.a.: steigert GABA-Bildung, hemmt GABA-Abbau)

Barbiturate z.B. Phenobarbital bei Status epilepticus; Thiopental zur Allgemeinanästhesie Etomidat, Propofol Allgemeinanästhesie; Propofol auch zur Sedierung auf Intensivstation 

• Angststörungen (generalisiert, substanzinduziert), Panikstörungen, Phobien (Agoraphobie, soziale und spezifische Phobien)

• Zwangsstörungen (Gedanken, Impulse, Handlungen)

• Störungen durch schwere Belastungen und Stress (PTBS, akute Belastungsstörung, Anpassungsstörung)

• somatoforme Störungen (somatisch mit starker psychischer Komponente)

• manische Syndrome, Depression, schizophrene Psychosen

• extrapyramidal motorische Störungen (EPMS; z.B. Dyskinesien, Dystonien)

• restless leg Syndrom

• Schlafstörungen

• Entzug bei Abhängigkeitserkrankungen 

• Angst, innere Unruhe, Hypervigilanz, Schlafstörungen

• Akathisie, tardive Dyskinesien

• akute mutistische und stupuröse Zustände

• muskuläre Anspannung

• epileptische Anfälle

Benzodiazepine haben keine depressiogene Wirkung

Benzodiazepine wirken nicht prosuizidal durch Desinhibition, sondern geringere Suizidideation 

• Alle Benzodiazepine wirken pharmakodynamisch gleich

• Fließende, dosisabhängige Übergänge der Wirkungen (Anxiolyse, Muskelrelaxation, Sedierung, Hypnose, Narkose); auch abhängig von Kinetik und Applikationsart

• Unterschiede in Kinetik und Wirkdauer → differentialtherapeutische Anwendung

ultrakurz wirksam Plasma-HWZ < 2 h Narkose-Einleitung

kurzwirksam Plasma-HWZ 2-6 h Einschlafstörungen

langwirksam Plasma-HWZ > 24 h Status epilepticus

1) N-Desmethylierung (aktiver Metabolit Nordiazepam)

2) Hydroxylierung (aktiver Metabolit Oxazepam)

3) Glucuronidierung (Ausscheidung renal)

Wirkdauer bestimmt durch aktive Metaboliten, patientenspezifische Variablen, Umverteilungsprozesse, Interaktionen mit anderen Pharmaka (CYP3A4- und CYP2C19- Hemmer können BZD-HWZ erhöhen) 

Kumulationsgefahr

Oxazepam (Adumbran®)

• Schlafmittel

• zur Therapie von Entzugssyndromen

WIRKDAUER: mittellang

rel. langsame Resorption keine aktiven Metabolite, renale Elimination

Alprazolam (Tafil®)

• Angst-, Panikzustände

• für psychiatrische Akutpatienten

WIRKDAUER. mittellang

sehr schnelle Wirkung hohes Interaktionsrisiko hohes Abhängigkeitspotential

Lorazepam (Tavor®)

• Angst-, Panikzustände

• Spannungs-, Erregungszustände

• Schlafstörungen

WIRKDAUER. mittellang

Standard-Benzodiazepin rel. schnelle Resorption hochwirksam anxiolytisch Stupor- und Mutismus-lösend

Diazepam (Valium®)

• Angst-, Panikzustände

• Spannungs-, Erregungszustände

• Sedierung vor diagnostischen und chirurgischen Eingriffen

• Status epilepticus

WIRKDAUER: lang

sehr gut anxiolytisch und sedierend sehr schnelle Resorption großes Verteilungsvolumen (Wirkdauer < HWZ) trotz Risiko von Interaktion, Kumulation und Abhängigkeit relative sicher

• schnell und hochwirksam

• große therapeutische Breite

• Toleranzentwicklung bezüglich sedierender, muskelrelaxierender und antikonvulsiver Wirkung

• keine Toleranzentwicklung bezüglich anxiolytischer Wirkung (α2-vermittelt) 

häufig zentrale Dämpfung (ungewollte Sedierung, Benommenheit, Verwirrtheit, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, ↓ Konzentrationsvermögen, ↓ Reaktionsvermögen, cave z.B. Autofahren)

• häufig Muskelschwäche (Sturzgefahr bes. bei älteren Patienten)

• selten paradoxe Reaktionen (bes. bei älteren Patienten und Kindern: Euphorie, Unruhe, Schlafwandeln, Angstreaktionen, Nervosität, Aggression; Erhöhung der Dosis oder Wechsel auf anderes BZD hilft nicht)

• vegetative Störungen (bes. bei längerer Anwendung: Appetit ↓, Zyklusstörungen, Libido ↓)

• anterograde Amnesie bei schnell anflutenden BZD (z.B. Midazolam, „Halcion-Effekt“)

• Kumulation (bei BZD mit langer HWZ, im Alter, bei Leber-/Nierenerkrankungen, durch Interaktion mit stoffwechselverlangsamender Begleitmedikation)

• bei schneller i.v.-Gabe: Atemdepression, Blutdruckabfall, Herzstillstand (Vorsicht Kombination mit Clozapin!) 

--> bei muskelrelaxierender/anxiolytischer Dosierung kaum UAWs 

• dysphorische Verstimmung

• kognitive Leistungseinbußen

• Sturzrisiko

• Demenzrisiko

• leicht erhöhtes Risiko für Pneumonien (Mortalitätsrisiko ↑ bei älteren Patienten) (Mechanismus? Immun-Modulation; Erschlaffung des Ösophagussphinkters und ein erhöhtes Aspirationsrisiko aufgrund der sedierenden Eigenschaften) 

ca. 1.5 Mio. Medikamentenabhängige in D, 1.1 Mio. Abhängige von BZD und Z-Substanzen 

• höheren Dosen

• längerer Anwendung (>4-6 Wochen)

• kürzerer HWZ/schnellem Wirkeintritt (z.B. Midazolam, Alprazolam)

• Abhängigkeitserkrankungen, aktuell oder in Anamnese (inkl. Nikotin!)

• chronischen Erkrankungen, z.B. Schmerz- oder Schlafstörungen

• bestimmte Persönlichkeitscluster, z.B. Dysthymie

• auch low dose oder therapeutic dose dependence

Entzugssymptome (GABAerge Gegenregulation) oder Rebound (Rezidiv der Grunderkrankung) → Ausschleichen!

• motorisch: Dysarthrie (motorische Sprechstörungen), Ataxie (Störungen der Bewegungskoordination), motorische Verlangsamung, Muskelschwäche

• ZNS: Doppelbilder, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerz, Apathie, Bewusstseinsstörungen → Koma

• respiratorische Insuffizienz, Kreislaufdepression, Reizleitungsstörungen (bei einigen BZD)

induziertes Erbrechen, Magenspülung, Aktivkohle, Flumazenil (Anexate®)

absolut: • Myastenia gravis • schwere Ateminsuffizienz

relativ: • viele Intoxikationen • Abhängigkeit • spinale und cerebelläre Ataxie • schwere Leber- und Nierenerkrankung (Dosisreduktion) • chronische Ateminsuffizienz (Asthma, COPD; Schlaf-Apnoe-Syndrom) 

• als Anxiolytika, Sedativa, Hypnotika

bei Angststörungen (zur Akuttherapie)

in Anfangsphase der Therapie von Psychosen und Depressionen (aber selbst nicht antipsychotisch oder antidepressiv!)

bei psychiatrischen und internistischen Notfallsituationen (z.B. bei Erregungszuständen, Myokardinfarkt) 

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

• SSRI sind 1. Wahl bei allen nicht-akuten Angststörungen

• u.a. Escitalopram, Sertralin, Fluoxetin, Fluvoxamin

Trizyklische Antidepressiva (TZA)

• Clomipramin und Imipramin sind effektive Anxiolytika

• wegen Nebenwirkungen aber nur 2. Wahl

Opipramol

• Wird weit verbreitet als Schlafmittel verordnet (ausgeprägt sedierend via H1-Hemmung)

• nur bei Angststörungen zugelassen

Einsatz von Antidepressiva bei Angststörungen: wie bei der Behandlung der Depression ist Wirkeintritt verzögert (~2 Wochen)

• Wirken sofort angstlösend

• deshalb v.a. bei Panikattacken als Akuttherapie die 1. Wahl: → schnelles Kupieren von Attacken im Notfall; Krisenintervention, Ultima ratio

• Einsatz länger wirksamer Benzodiazepine (z.B. Lorazepam, Alprazolam)

• Keine Toleranzentwicklung für anxiolytische Wirkung (vermittelt über GABAARezeptoren mit α2-Untereinheiten)

• Vorsicht bei der Einnahme von Benzodiazepinen mit Alkohol (Kombination verstärkt Sedierung und Atemdepression)

• für längere Einnahme nur Mittel der 2. Wahl nach den Antidepressiva (Gefahr der Gewöhnung/Sucht)