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Set of flashcards Details
| Flashcards | 308 |
|---|---|
| Language | Deutsch |
| Category | Biology |
| Level | University |
| Created / Updated | 21.02.2022 / 04.06.2025 |
| Weblink |
https://card2brain.ch/box/20220221_humangenetik
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| Embed |
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Wie erklären Sie, dass die DMD-Krankheit (Rot) schlimmer ist als die BMD-Krankheit (Blau) ist?
- DMD: Duchenne Muscular Dystrophy
- BMD: Becker Muscular Dystrophy
- Handelt sich hier um Exondeletionen, wobei bestimmte zusätzlich zu ein Framshift haben
- Beispiel Rot 1: "Globale Betroffenheit"
- Deletion resultiert in Framshift -1 => danach kodiert useless
- Beispiel Blau 1: "Lokale Betroffenheit"
- Sind zwei Deletionen mit Framshift, aber diese "korrigieren" sich gegenseitig, so dass kein Frameshift vorhanden ist
- Nicht für jedes Gen zutreffend: Jene Exone sind repetitiv => geringere Auswirkungen
Wie können sie technische Exondeletion feststellen?
- RNA-Seq.
- RT-PCR mRNA mit anschliessender PCR mit spez. Primer (Exonjunctions)
Wie interferieren Mutationen beim Splicen?
- Erkläre die Basics Splicen
- Auswirkung
- Beispiele solcher Erkrankungen
- Beim Splicen wird die stärkste oder präferierte Splice-Site benutzt, es kann auch andere haben, welche nicht genutzt werden => Kompetitiv
- Gibt starke und schwache Splice-Sites
- Mutation die in
- Verlust Splice-Site resultieren
- De-novo Splice-Site resultieren aus kryptischen Splice-Sites (ähnliche, aber nicht benutzte Splice-Sites) in Introne und Exone. Solange bessere Alternative vorhanden, werden diese nicht benutzt
- Auswirkungen sind variabel und kontextabhängig => Have in mind: Alternatives Splicen!
- Beispiele
- Spinal Muscular Dystrophie => Exon-7-Skip
- B-Thalasämie
Beachte!
Was sind die Auswirkung bei Aktivierung einer Kryptischen Splice Site?
- Unterschiedliche Auswirkungen
- Wenn nicht durch 3 teilbar => Entstehung Frameshift => Loss of Function
- Durch 3 teilbar
- Veränderung Struktur Protein und damit teils Funktion
- Loss of Function im worst Case
Was versteht man unter Haploinsuffizienz?
- Menschen sind diploide Organismen
- Meisten Fällen ist Genprodukt von einem Allel ausreichend
- Selten werden aber beide bzw. mehr als ein Allele für genügend Genprodukt benötigt. Wenn eine Allel mit Loss of Function => Haploinsuffizienz
Nenne den Schweregrad der Auswirkungen, wenn ein Allel Loss of Function hat.
Welche Funktionen haben Gene, welche bei Mutation zu unterschiedlich starken Ausprägungen einer Krankheit führen? Was gibt es dabei besonders zu beachten?
- Sind also Gene mit Dosisabhängigkeit, welche für
- Genprodukte innerhalb Signalkaskaden beteiligt sind
- Genprodukte mit dessen Genproduktpartner molekulare Schalter switchen
- Genprodukte deren Wechselwirkung eine spezifische Stöchiometrie voraussetzt => Strukturproteine z.B. Hämoglobin und Kollagen
- Relative Mengen untereinander wichtiger, also deren absolute Mengen!!!
- Genprodukte die in grossen Mengen benötigt werden => Elastin: Lunge i.O & Aorta nicht i.O.
Interpretieren sie folgende Figur. Für welche Krankheit ist das Gen verantwortlich?
- Rechtecken als Exone und Striche als Introne
- Oberer Teil auf DNA-Ebene und unterer auf AS-Ebene
- DNA-Ebene: Nur Nonsense-Mutationen, die in Funktionsverlust resultieren
- AS-Ebene: Nur Missense-Mutationen
- A196T: Beinflusst vermutlich Splice-Vorgang
- 874-875insG: Insertion weiteres G in GGGGG-Sequenz => Fehlpaarung der DNA-Stränge
- Waardenburg-Syndrom Typ 1 (Gehörverlust und Pigmentanomalien
Beachte!
Beachte!
Hämoglobin und Mutationen:
- Wo und wie ist Alpha-Kette kodiert
- Entstehung A-Thalassämie
- Hämoglobinkette auf den Chromosomen 16 => 2 Loci
- Zwei aktive Hämoglobin-A-Gene
- Ein inaktives Pseudohämoglobin-A-Gene
- Ungleiches Crossing-over resultiert in variablen Verlust der Hämoglobin-A-Gene => A-Thalassämien minor/major
- Kann aber auch zu mehr als 4 Hämoglobin-A-Gene führen
Was versteht man unter einem dominant-negativen-Effekt?
- Wie schützt sich der Körper
- Auswirkungen/Empfindlichkeiten
- Person mit Missense-mutierten Allel (heterozygot), dessen Genprodukt infunktionell ist und aktiv mit wild-type Protein des Allels interferiert
- Nonsense-mediated decay
- Multimere Proteinkomplexe sind besonders betroffen
- Strukturproteine wie Kollagen
- Ionenkanäle wie Connexon aus Connexin 26
Interpretiere folgende Abbildung.
- Kollagen als dreifacher Helices aus Polypeptidketten mit konservierter Struktur Gly-X-Y (X oder Y ist ein Prolin) => Wasserstoffbrücken
- Auswirkung zwischen Missense- und Nonsense-Mutation
- Wild-type; n = 4
- 2 Ketten vom COL1A1-Gen => 2n
- 1 Kette vom COLA1A2-Gen => 1n
- Nonsense-Mutation COL1A1-Gen
- Entstehung von 2 normalen Prokollagen und Degenerierung 2 unbenutzter a2-Ketten
- Missense-Mutation COL1A1-Gen
- Entstehung von 1 normalen Prokollagen und 3 mutierte Prokollagene
Weshalb resultieren die meisten Nonsense-Mutationen in Genen in kein Proteinprodukt?
- Mechanismus
- Ziel des Mechanismus
- Limitation
- Nonsense-Mutation resultieren in premature Stop Codons, aber es entsteht kein abnormales Protein durch NMD: Nonsense-mediated decay
- Prinzip Mechanismus: Nicht von jedem premature Stop Codon getriggert
- Nach dem Splicen im Nucelus verbleiben noch die Exon Junction Complexe (EJC) an den Splice-Stellen
- Ribosom translatiert mRNA und entfernt dabei die Exon Junction Complexe
- Sollte ein premature Stop Codon exisitieren; stopt es, aber die restlichen Exon Junction Complexe verbleiben
- Jene mRNA wird erkannt und die mRNA dann degradiert
- Ziel: Verhinderung Expression abnormaler Proteine, welche einen potenziellen dominant negativen Effekt haben können => Besser keins, als eines das inferiert => Glasknochenkrankheit
- Limitation: Premature Stop Codons im letzen Exon triggern NDM nicht
- Beispiel: SOX10-Gen => Waardenburg Syndrom Typ 4 => viel schlimmer, wenn mRNA bestehen bleibt, als wenn fhelt
Nenne Mechanismen bzw. Fehlfunktionen (Folgen) aufgrund von Gain of Function.
Nenne Mechanismen die zur Gain of Function per Überexpression resultieren.
- Gen Amplifikation (Duplikation)
- Missense-Mutationen, die die Aktivität steigern
- Chromosomale Translokation eines Genteils in eine hochaktive Chromatinumgebung => Vor starken Enhancer
- Chromosomale Translokation, die zu einem chimeric Gen aus Exonen zweier Gene resultiert
Was ist der Zusammenhang von Gain of Function und Alpha1-Antitrypsin?
- Mutation M358R im Alpha1-Antitrypsin führt zur Verlust Affinität zur Elastase, welche dadurch physiologisch inaktiv wäre aufgrund Konformationsänderung des Alpha1-Antitrypsin (Bait)
- Stattdessen bindet es Thrombin (auch Serinprotease) und inhibiert Gerinnungskaskade => lethal
Was ist der Zusammenhang von Gain of Function und konstitutiv aktiven Rezeptoren? Beispiel?
- Missense-Mutation resultiert in anderer Proteinstruktur. In diesem Fall, dass die Konformationsänderung immer vorhanden ist unabhängig der Ligandenbindung
- Beispiel: GPCR, wo GTP immer an die Alpha-Untereinheit binden kann
- Lutropinrezeptor
- Parathyrinrezeptor
Allgemein:
- Was ist Wahrscheinlicher Gain of Function oder Loss of Function?
- Können mehrere Mutationen in einem Gen zu Gain of Function und Loss of Function führen?
- Loss of Function wahrscheinlicher, da einfacher Funktionsverlsut zu induzieren, als eine neue zu bewirken
- Ja. beides möglich im Abhängigkeit des Kontextes
Was versteht man unter Lociheterogenität? Nenne Beispiele
- Mutationen in verschiedenen Loci, di zum ähnlichem bzw. gleichen Phänotyp führen
- Jede Mutation resultiert unabhängig der anderen Mutation zu jenem Phänotyp
- Der Gesamteffekt zählt und nicht der Geneffekt alleine
Beschreibe die Krankheiten mit Trinukleotidveränderungen.
- Häufigster Typ
- Gemeinsamkeiten jenes Typs
- Dynamische Mutation
- Gain or Loss von Mikrosatelliten-Wiederholungen und Tandem Repeats (2-6 nt) durch "Verrutschen" der Polymerase
- Häufigste Variante mit CAG-Trinukleotid
- Spät auftretende neurodegenerative Erkrankung, aber je höher Anzahl Repeats, desto früher tritt sie auf
- Keine andere Mutation resultiert in die gleiche Krankheit
- Codierung Polyglutaminfolge
- Krankheitsmanifestation, wenn kritische Schwelle überschritten wird
Was für Auswirkungen können Trinukleotidexpansionen haben innerhalb der noncoding DNA?
- Inhibition Transkription
- Expansion in 5'UTR Promotor, dass Methylierung zur Folge hat => Fragile X Syndrom
- Inkorrektes Splicen
- Expansion in 3'UTR, welches Splicefakotren übermässig viel bindet (wetitriert) und damit korrektes Splicing anderer Gene verhindert => Myotonic Dystrophie
Wie können chromosomale Veränderungen kategorisiert werden und beschreibe diese kurz?
- Einzelgensyndrome durch Haploinsuffizienz
- Genübergreifende Syndrome
- Männer vor allem betroffen, da vor allem auf X-Chromosom
- Duchenne Muskulärer Dystrophie und Retinopathia pigmentosa
- Syndrome durch Abschnittsweise Aneuploidie
- Selten Genübergreifender Phänotyp
- Nur bei dosisempfindlichen Gene
Beachte!
Beachte!
Beachte!
Eine Epithelzelle benötigt 6 Mutation um maligen zu werden bei einer Mutationsrate von 10-7 pro Gen und Zellgeneration ist dies sehr unwahrscheinlich. Wieso trifft dies trotzdem häufiger auf?
- Mutation in Gene(n), die als Onkogene agieren => Verstärkung Zellproliferation
- Mutation zur genomischen Instabilität resultieren auf Ebene der
- DNA
- Chromosomalen Struktur
- Grund der Karzinogenese: Benigne zu Maligne
Wie werden die Krankheiten systematisiert?
- Molekulare Grundlage: Nach Locus und Allel
- Klinische Symptomatik
- Nicht zwingend identisch mit Molekularer Systematisierung
- Sinnvoller für Patienten => Beratung und Behandlung
Was versteht man unter chromosomalen Mikrodeletionen?
- Kleinste mögliche Deletionen (oder Duplikationen) auf chromosomaler Ebene von mehreren Megabasen
- Krankheiten werden zusammenfassend als Mikrodeletionssyndrome zusammengefasst
- Entstehen aufgrund Rekombination z.B. Homologous Recombination
Was versteht man unter Linkage Analysis bzw. Genetische Kartierung Mendelnder Merkmale?
- Bestandteil des Positional Cloning
- Identifizierung eines Krankheitsgen bevor NGS-Arä mittels Linkage Analysis
- Nutzen genetischer Marker, die eine relative Lokalisierung des Krankheitsgen ermöglichen aufgrund Rekombination ja/nein über Vererbungsmusters
Was versteht man unter rekombinant und nicht-rekombinant?
- Eine Person ist rekombinant oder nicht-rekombinant
- Kind hat von den Eltern geerbt:
- Vater: Doppelt A2B2
- Mutter: Doppelt A1B1
- Hat diese Kind nun Kinder (3.Generation) können diese rekombinante Spermien/Occyten erhalten
- So, dass es Kinder mit rekombinant oder nicht-rekombinante Allelen gibt
Was ist ein Centimorgan; cM?
- Unterschied zur Basenangabe
- Konvertiert in Basen?
- Beschreibt genetischen Abstand zwischen zwei Loci, welche in 100 Meiosen 1 Mal getrennt werden
- 1 Rekombination pro 100 Meiosen (1% Rekombination) ⇒ 1 centiMorgan
- Sind nicht kumulativ; z.B. Teil A + Abstand + Teil B
- Ist relativ im Vergleich zu absoluten Angabe in Anzahl Basen
- 1 cM = cira. 1 Mb
Was waren die ersten genetischen Marker?
- Nutzen von RFLPs: Restriction Fragment Length Polymorphism
- Restriktion des Genoms mit Restriktionsenzymen => Mutation resultieren neue oder Verlust von Restriktionssequenzen
Nenne die Formel für
- den Abstand auf der Genkarte
- Rekombinationshäufigkeit
Wieso hat die Rekombinationsrate ein Max von 50%?
- Maximal 50% (Mittelwert) der produzierten Gameten sind rekombinant für jene zwei Loci
- Beim Single Crossover sind nur 2 der 4 Chromatide beteiligt => 50%
- Viel unwahrscheinlicher Double Crossover, welche auch Mittelwert von 50% haben
Was versteht man unter Syntänie?
- Zwei Loci auf dem gleichen Chromosom, welch miteinander segregieren, solange keine Rekombination stattfindet
Kann es an jedem Ort des Chromosoms zur Rekombination kommen?
- Nein, es gibt Rekombination Hot Spots
- 95% der Rekombination innerhalb jener Segmente mit Rekombinationsfrequenz von bis zu 70 cM/Mb
- Ausserhalb Hot Spots noch ca. 0.04%
Wie verhält es sich mit den Rekombinations Hot Spots zwischen den Geschlechtern?
- Pro Crossing Over/Meiose 50 cM für genetische Karte
- Chiasma: Ort wo sich beide Chromatiden aneinanderlagern für Crossing Over
- Meiste in Rekombinations Hot Spots
- Männliche Meiosen
- 50.6 Chiasma
- 2350 cM
- Weibliche meiosen
- 70.3 Chiasma
- 3515 cM
Wie ist die Rekombination beim Y-Chromosom? Was meint man mit Pseudo-autosomale Regionen?
- Normale Meiose vom X-Chromosom im Frauen
- Problem beim Mann: X und Y nur einmal...
- X- und Y-Chromosom paaren sich nur über Enden (End-to-End)
- Pseudoautosomal Region 1: 2.6 Mb und meistens Paarung über diese Stelle
- Pseudoautosomal Region 2: Kleiner und selten Paarung darüber
- Pseudoautosomal Region
- Also homologe Kopien auf X- und Y-Chromosom
- Grösstenteils unbeeinflusst von X-Inaktivierung
- Vererbungsmuster wie autosomale Gene
