Pathologie

metabolischer aktivitätszustand

Hypoxischer Leberzellschaden: Vakuolisierung bereits nach Minuten!

Im Lichtmikroskop & ohne Spezialmethoden erkennt an erst die vollzogene Nekrose. Sogenannte sichere Nekrosezeichen sind Zellkernveränderungen, sobald diese Auftreten ist es nicht mehr reversibel. Funktionelle Defizite lassen sich mit Spezialmethoden nachweisen: Enzymverlust, DNA-Schäden, Aktivierung von Caspasen

• Zwang zur Leistung: Nekrose setzt Faktoren frei, die den Körper zur Leistung antreiben um den Gewebsuntergang zu kompensieren. Problem ist, dass es rasch zur Ermüdung kommt.
• Ebenfalls setzt die Nekrose Entzündungsreaktionen an der Randzone in Gang. Es bilden sich Radikale und sekundäre Schäden dadurch. Die Abwehrreaktion setzt sich wie folgt zusammen:
  • Gerinnung (Limitierung)
  • Entzündungsmediatoren
  • Komplementaktivierung

nekrose libere des proteines, des acides nuclees? und das ist irriteriend für die nachbarzellen. deshalb dann reaction de defence. antinflam.

entzündungsreaktion ist auch la base de reperfusionsschaden. sobald o2 wieder genügend zur verfügung ist, kommt es dann zu einer hyperreaktion. und dadurch kommt es zu schäden an anderen gefässen?

oder anders gesagt: durch die Reperfusion entstehen Sauerstoffradikale (weil Sauerstoff oxidiert mit etwas anderem das dann eben ROS ist). Dadurch kommt es noch mal zu Schaden. 

• zwischen Pfeil coron.occ. bis zum ersten pink. vertik. strich: Da könnte ich noch zurück ohne schaden
• pinker doppelpfeil horizont: im unteren dreieck: hier was metbaoliten akkum. 
• bei der gestrichelten linie ist eingriff des chirurgen zur rettung 
• durch die reperf wird immer noch einbisschen mehr kaputt gehen als erwartet, man wird immer bisschen weniger retten als erwartert

Effekt von Reperfusionsrettung ist am aller grössten im Abschnitt B. wenn ich 2 std warte egal was ich mache es wird zu spät sein, grossteil des myokards wird bereits tod sein. 

ATP wird bei einer Hypoxie zu Hypoxanthin abgebaut und

akkumuliert sich. Die Xanthindehydrogenase wandelt sich unter

hypox.mischen Zust.nden zu einer Oxydase um. Ist nun erneut

Sauerstoff vorhanden, so reagieren Hypoxanthin und

Xanthinoxydase zu Hydroxylradikalen. Durch diese erneute O2-

und Substratzufuhr sowie Abtransport von Metaboliten

manifestieren sich also Sekund.rsch.den, welche durch

unkontrollierte Radikalbildung und Entzündungsreaktionen aus

defekter Metabolisierung bedingt sind. Sekund.rsch.den

verst.rken die prim.re Entzündung, die durch die Nekrose selbst

entstanden ist.

Durch die Entzündungsreaktion werden die Pl.ttchen und

Leukozyten aktiviert. Daraufhin folgen Pl.ttchenaggregation (S.15

PG), Vasokonstriktion + Aktivierung von Proteasen. Es kann so kein

Blutfluss mehr bestehen.

Reduzierung der Ca2 und ROS-Überlastung reduzieren Reperfusionsschäden. Präkonditionierung aktiviert protektive Signalwege, die die Aktivierung des mitochondrialen Permeabilitätsübergang reduzieren.

Auch durch Reduzierung von Kalzium- & ROS-.berlastung k.nnen

die Reperfusionssch.den vermindert werden.

Bei der Pr.konditionierung werden eine Anzahl an protektiven

Signalwegen aktiviert, die die Aktivierung des mitochondrialen

Permeabilit.tsüberganges reduzieren. Ein Beispiel für ein

effizientes Pr.konditionieren ist die Aktivierung von NO, welches

über Signalwege die mitochondrialen Permeabilit.tsporen hemmt.

Ein weiterer therapeutischer Ansatz liegt in der Aktivierung FAK

(Focal Adhesion Kinase) Enzymen in Kardiomyozyten. Sie schützen

vor einer Infarktbildung und verhindern so das Absterben von

Herzmuskelzellen.

Ein weiterer therapeutischer Ansatz liegt in der Aktivierung FAK

(Focal Adhesion Kinase) Enzymen in Kardiomyozyten. Sie schützen

vor einer Infarktbildung und verhindern so das Absterben von

Herzmuskelzellen.

• anämischer (weisser) infarkt --> weil blut gelangt nicht dorthin
• hämorrhagischer (roter) infarkt --> kein ausgang vorhanden, ausgang ist blockiert. druck steigt. es kommt nur nekrose? oder aber duale versorugng durch kollaterale, welches trotzdem dann roter infarkt wird

• Weisser, anämischer Infarkt kommt aufgrund eines arteriellen Verschlusses. Es gibt keine (Re)perfusion und ist bei Organen mit einfacher Blutversorgung

  • anämischer Hirn- oder Myokardinfarkt

• Roter, hämorrhagischer Infarkt kommt aufgrund von venösen Verschlüssen. Es gibt eine Reperfusion und ist bei Organen mit dualer Blutversorgung.

  • hämorrhagischer Hirn- oder Lungeninfarkt

es kann auch infarkte der leber, niere usw geben. milz; rouge ist vor allem dünndarm, hodentorsion, leber, lunge, auch hirn kann dies passieren

Wir unterscheiden 2 Nekroseformen:

A) Koagulationsnekrose („Fixierung“)

viele denaturierbare Proteine

wenig oder inaktivierte Proteasen

Prototyp: anämischer Myokardinfarkt

Mumifizierung, trockene Gangrän aufgrund des H2O-Verlusts

Vernarbung

B) Kolliquationsnekrose („Liquefaktion“)

geringer Proteingehalt

relativ massive Phagozyteninvasion (Abbauenzyme)

Prototyp: ZNS (anämischer Hirninfarkt)

Feuchte Gangrän, Kolliquation wegen bakteriellem Abbau Fäulnis)

Lakunenbildung & intravitale Autolyse (Erweichung des Gewebes)

Beispiel für Kolliquationsnekrose: Geringer Fasergehalt, viele Lipide, viele Proteasen, grosse Entzündung (Enzym der Neutrophilen)

hämorrhagischer schaden ist nicht schädlich für das umgwebende gewebe im sinne von reperfusionsschaden, sondern aufgrund des druckes welches gemacht wird.

A) Grenzzoneninfarkt (Konzept der „letzten Wiese“ --> relative Ischämie)

Die hirnversorgenden Arterien unterliegen einer Autoregulation. Diese Autoregulation hält den cerebralen Blutdruck bei Schwankungen innerhalb gewisser Grenzen des systemischen Blutdruckes konstant, um eine ausreichende Perfusion des Gehirns zu gewährleisten.

Bei länger andauerndem Blutdruckabfall im systemischen Kreislauf, werden die hirnversorgenden Arterien im Zuge ihrer Autoregulation maximal dilatiert. Dies hat zur Folge, dass die proximalen Abgänge relativ mehr perfundiert und die distal gelegen Endäste nicht mehr ausreichend versorgt werden. Dadurch kommt es zu einer Ischämie in deren Versorgungsgebiet. („Letzte Wiese“)

B) Infarkt der Endstrombahn (Innenschichtnekrose)

Folge der Minderdruchblutung des Endokards, z.B. durch zu hohen Blutdruck oder schlechter Dilatation, was zu einer Innenschichtischämie führt. --> Oft Reperfusionsnekrosen wegen wechselnden Zirkulationsverhältnissen (Vasospasmen).

Grenzzoneninfarkt .watershed infarction.: Folge einer

Minderperfusion des Gehirns à Grenzzonen, die von je zwei

Seiten halb versorgt werden, leiden am ersten, falls der Druck zu

tief ist = Konzept der .letzten Wiese. = .relative Isch.mie.

Infarkt der Endstrombahn (Innenschichtnekrose): Folge einer

Minderperfusion des Herzens à Arterien, die n.her bei den

Herzh.hlen sind, stehen unter gr.sserem Druck. Bei einer

Hypertension, infolge einer chronischen Stenose, bekommt dieser

Teil nicht mehr genug Blut und nekrotisiert. Oft entsteht hier eine

Reperfusionsnekrose wegen wechselnden

Zirkulationsverh.ltnissen (Vasospasmen).

1.) Abnormaler Metabolismus: Fettleber

2.) Proteindefekt bei der Faltung/Transport: Akkumulation von abnormalen Proteinen

3.) Enzymmangel: lysosomale Speicherungskrankheit Akkumulierung von endogenen Stoffen

4.) Aufnahme von unverdaulichem Material Akkumulierung von exogenen Stoffen

Abnorm hohe Proteinfiltration überfordert den lysosomalen Abbau in den Tubuluszellen --> Hyalintropfige Umwandlung, da sich die Proteine in der Zelle ansammeln --> Entzündung --> Interstitielle Fibrose --> Chronisches Nierenversagen

• Proteine des Zytoskeletts aggregieren & werden nicht Abgebaut --> Zellschädigung (Hepatozyt) --> Apopotose
• Akkumulationen sind reversibel
• Ursache: Toxizität durch Alkohol oder Gifte (Medikamente)

Diese geschädigten Zellkörper nennt man dann eben Mallory Körper. 

Lipidstoff...störung und Kohle... sind beide genetisch. 

Proteinakkumulationskrankheiten spielen wegen ihrer gesellschaftlichen Bedeutung eine wichtige Rolle. Aber von einem vollen Verständnis od. Möglichen Beeinflussung ist man noch weit entfernt. Anhäufung von (z.T. abnormen) Proteinen hat meistens folgende Charakteristika:

- betroffen sind stabile Gewebe (v.a. ZNS)

- intrazelluläre Proteinabbau ist oft gestört (Proteasomenfunktion)

- angehäufte Material ist zytotoxisch und führt zum Zelltod

- Beispiele von Krankheiten sind: Alzheimer, Parkinson, Chorea Huntington, toxische Leberzellschäden (Mallory bodies: Mallory-Körper sind zytoplasmatische Einschlüsse in den Hepatozyten. V.a. bei Patienten mit chronischem Alkoholabusus), Leberzelleinschlüsse bei Antitrypsinmangel

Diese Einlagerung führen: siehe Bild: 

Ursachen:

- Mutationen im Protein

- Oxidation von Proteinen durch ROS

- Mutationen im Ubiquitin System

- Autophagozytosestörung

- Störung in Proteasomenweg

Folge:

Proteinaggregate akkumulieren, diese schädigen Mitochondrien, Start des Apoptoseprogramms, Ca2+-Influx, Nekrose

keine einzelne Krankheit, sondern ein Sammelbegriff für Krankheiten, die ein gemeinsames Merkmal teilen: die extrazelluläre Ablagerung von unlöslichen fibrillären pathologischen Proteinen in Organen und Geweben. Man unterscheidet folgende Typen:

• Systemische Amyloidose:
  • Ablagerungen in mehreren Organen/ Systemen (Serum Amyloid)
• Lokalisierte Amyloidose:
  • Betrifft nur 1 Organ. (z.B. A beta, Calcitonin (in medullären Schilddrüsenkarzinomen))
• Primäre Amyloidose:
  • aus einer Krankheit mit gestörten Immunsystem/ Zellfunktion (wie multiplem Myelom)
• Sekundäre (reaktiv) Amyloidose:
  • Komplikation einer anderen chronischen entzündlichen Krankheit

Gewebe- & Organzerstörung Bilder (Folie 10)

= progressive neurologische Erkrankung. Ihre Merkmale sind:

• Klinisch:
  • Gedächtnisverlust,
  • kognitive Störungen,
  • Demenz
• Pathologisch:
  • beta-haltige senile Plaques (abgeleitet von APP, extrazellulär)
  • Neurofibrillenbündel von Tau-Filamenten (intrazellulär) --> Synaptische Defekte, Tod der Neurone, Entzündung, vaskuläre Sklerose

allg.: endogene Serinprotease Inhibitoren

Ja! Hat schwerwiegende Folgen! Hemmung nicht mehr möglich von Proteasen.