Pathologie

Pathologie UNIFR Med3 5.Semester

414

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Kartei Details

Karten	414
Sprache	Deutsch
Kategorie	Medizin
Stufe	Universität
Erstellt / Aktualisiert	25.09.2019 / 15.01.2020
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Lernen

Die 9 Markenzeichen des Alterns: 3 Sachen kann man dazu sagen:

Sollten offenbar während des normalen Alterns stattfinden
die experimenttele Verschlimmerung sollte die Alterung beschleunigen
experim. Besserung sollte die normale Alterungsprozesse bremsen/verzögern und damit Erhöhung der gesunden Lebenserwartung.

- Genomische Instabilität

- Telomerabnutzung

- Epigenetische Veränderungen

- Verlust der Proteostase

- Dereguliertes Nährstoff-Sensing

- Mitochondriale Dysfunktion

- Zelluläre Seneszenz

- Stammzellerschöpfung

- Veränderte interzelluläre Kommunikation

Was gehört alles zum pathophysiologischen Altern?

- Alterungsprozess des Makroorganismus

- Alterungsprozess in verschiedenen Organsystemen

- Alterungsprozess auf zellulärer Stufe

--> Akkumulation von genetischem/molekularem, biochemischem & metabolischem Schaden --> DNA & Proteine werden dysfunktional

1. Genomische Veränderungen und Instabilität: erkläre den Einfluss auf das Altern

Ein gemeinsamer Nenner des Alterns ist die Anhäufung von genetischen Schäden während des gesamten Lebens.

› Nukleare DNA-Mutationen & chromosomale Aberrationen (Aneupleudie)
› Mitochondriale DNA: mitoDNA Polymerase Defekt --> vorzeitiges Altern
› Nukleare Struktur: Lamindefekte (Gerüstprotein) --> vorzeitiges Altern

Altern --> Mutationen = Prädisposition für Krebs

Was ist das Werner-Syndrom (WS)?

Mutation im Genlocus im Chromosom 8 (kodiert für DNA Helikase: Öffnet DNA für Replikation) --> um das 20. Lebensjahr einsetzende, rezessive erbliche Progerie (Altern).

Was ist Progeria (Hutchinson-Gilford-Syndrom)?

1 von 4-8 Millionen Geburten; Mutationen im Lamin A, ein Gerüstprotein der Kernmembran, welches in Mutationsform die Kernhülle instabil macht und so fortschreitend den Kern schädigt --> Zellen sterben eher vorzeitig ab

Erhöhte DNA-Reparatur-Rate --> erhöhte max. Lebensdauer

2. Telomere Verkürzung:

Telomerverkürzung führen zum Altern/Seneszenz. Replikativen DNA-Polymerasen fehlt die Fähigkeit die terminalen Enden der linearen DNA-Moleküle vollständig zu replizieren. Die RNAabhängige DNA-Polymerase ''Telomerase'' übernimmt diese Funktion, damit es zu keinem Strukturverlust/ Informationsverlust kommt. Die meisten somatischen Säugetierzellen exprimieren keine Telomerase, und dies führt zum progressiven und kumulierten Verlust der Telomer-Schutz-Sequenzen der Chromosomenenden.

--> Folge: verminderte Geweberegeneration und erhöhte Genominstabilität

Telomerasedefekte können zu

Lungenfibrose,
aplastischer Anämie
oder Dyskeratosis congenita führen.

Mäuse ohne Telomerase leben kürzer, Mäuse mit mehr Telomerase leben länger. Beim Menschen haben die jüngsten Meta-Analysen gezeigt, dass es eine starke Beziehung zwischen kurzen Telomeren und Mortalitätsrisiko gibt, vor allem bei jüngeren Menschen. Ob längere Telomere das Leben verlängern, ist nicht klar.

Eine Telomer-Verkürzung kann durch traumatische Ereignisse (v.a. in der Kindheit) beschleunigt werden. Zum Beispiel weisen Menschen, die vor dem Erreichen des 18. Lebensjahres Probleme mit der Polizei hatten, statistisch gesehen durchschnittlich kürzere Telomere auf. Die Lebensqualität kann somit eine Auswirkung auf die Lebensdauer haben.

Sind die Telomere stark verkürzt, dann kann eine normale Zelle irgendwann nicht mehr in die Zellteilungsphase übergehen und das Zellwachstum wird gestoppt. Wird nun die Telomerase aktiviert, werden diese Zellen unsterblich und wandeln sich so zu Krebszellen um.

3.Epigen Veränderungen:

Eine Vielzahl von epigenetischen Veränderungen wirkt sich auf alle Zellen und Gewebe während des gesamten Lebens aus. Veränderungen in der Chromatin-Architektur (Verlust und Umverteilung) sind charakteristische Merkmale des Alterns.

- Histonmethylierung --> Hemmung --> Lebensverlängerung in Nematoden (C. elegans)

- DNA-Methylierung: nimmt im Alter ab, aber kein klarer kausaler Zusammenhang

-Sirtuins (NAD-abhängige Deacetylasen und ADP Ribosyltransferasen) verlängern das Leben von Hefe, Fliegen und Nematoden.

-Sirtuins wurden ausgiebig als potentielle Anti-Aging-Faktoren untersucht.

Rolle von Sirtuins im Alterungsprozess?

Soll das Altern abbremnsen.

SIRT1 ist ein Mitglied der Familie von Proteinen Sirtuin, Homologe des Sir2 Gens in S. cerevisiae. Die Funktionen des menschlichen Sirtuin Proteins sind noch nicht bestimmt worden, doch, Hefe Sirtuin Proteinen ist bekannt, dass sie epigenetisches Gen-Silencing regulieren und Rekombination von rDNA unterdrücken.

--> SIRT1,3,6 --> erhöhte genomische Stabilität, weniger Entzündung, erhöhter Glukose Metabolismus (Insulin Sensitivität), erhöhte Lebensdauer in Mäusen.

Es wurde behauptet, dass Resveratrol (im Rotwein) als ein Aktivator der SIRT1 wirkt. Studien zeigen, dass Resveratrol die Expression von SIRT1 erhöht. Diese Daten wurden jedoch zum Teil bestritten.

4. Gestörter Proteinmetabolismus:

Endogener und exogener Stress verursachen die Entfaltung von Proteinen oder beeinträchtigen deren korrekte Faltung während der Proteinsynthese.

Die Proteostase wird mit dem älterwerden verändert: weniger

Abbau & vermehrte Aggregation.

Ungefaltete oder aggregierte Proteine führen zur Entwicklung von

einigen altersbedingten Krankheiten, wie Alzheimer, Parkinson

und Katarakte.

Transgene Würmer und Fliegen, die Chaperone überexprimieren, sind langlebig.

Eine verstärkte Autophagie/ proteosomale Degradation verzögert das Altern in Hefe und Nematoden.

5. Derugilierte Nähstoss Sensing: