Pathologie

Bei einem Infekt/Schaden gibt es eine Abwer/Reparatur des Körpers. Schlägt dies Fehl --> Chronische Entzündung. dies wiederrum kann die Tumorentwicklung fördern. 

Eine gesunde Zelle kann durch ROS induzierte Mutationen --> Onkogene ---> zu einer Krebszelle transformieren. Diese Krebszelle führt dann selber wiederu auch zu noch mehr oncogenetischen Stress und dies fördert noch mehr die chronische Entzündung. 

Danach kann es Promotion der Krebszelle geben durch Wachstumsfaktoren und Gewebe Remodeling --> Progression. Durch Progression gibts dann Wachstum, Invasion und ev Metastasen. Dieser Abschnitt ist Promotion! 

Ros induzierte Mutation --> Oncogene

dadurch:

• Wachstum
• Überleben
• Angiogenese

dies führt zu noch mehr Stressreaktion und Entzündung?

das ganze ist die Initiation

Entzündungen (ROS) wirken als Tumor inducer. Sie wirken auch als

Tumor promoter durch Wachstumsfaktoren (EGF, PDGF, CXCL4).

Der nächste SChritt ist die Promotion. --> die Entzündung produziert tumorfördernde Fakotren. 

Es kommt zu:

• Angiogenese
• Intravasation
• Überleben
• Wachstum 
• Invasion

Initiation: Chronische Entzündungen können über ROS-induzierte Mutationen (Onkogene) die DNA beschädigen. Wachstum, Überleben und Angionese der Zelle werden so verändert. Promotion: Entzündungen (Monozyten, aktivierte Makrophagen, Fibrblasten) produzieren tumorfördernde Faktoren und die extrazelluläre Matrix. Beides ist wichtig für das überleben und das Wachstum der Zelle, sowie für die Angiogenese.

Tumore können auch Knochenmarkzellen mobilisieren: Im hypoxischen Zustand sekretiert der Tumor Zytokine, die auf das Knochenmark wirken. Stammzellen und Progenitoren des KMs werden mobilisiert und zum Tumor rekrutiert. Jetzt kann die Angiogenese, Invasion und Intravasation beginnen. 

Tumorzellen lösen die M2-Makrophagen-Polarisierung aus. M2-Makrophagen dienen der Gewebsreparatur, d.h. in diesem Fall der Angiogenese, Invasion und Immunosuppression. M1-Makrophagen dagegen führen zur T-Zell-Aktivierung und Zytotoxizität.

Fettgewebe bildet eine chronische Entzündungsreaktion aus, die wichtig für viele Krankheiten wie Krebs ist. Fettleibige haben ein erhöhtes Risiko für Krebs und umgekehrt (bidirektional). 

Die Tumor Angiogenese (also die neuvaskularisierung des Tumorgewebes) fördert die Krebs Progression nocht weiter. Die Angiogenese geschieht über angiogene Faktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) --> dadurch wird Tumor vaskularisiert. Das bedeutet aber auch dass Tumor immer grösser wird. und ausserdem können Metastasen sich verteilen. 

• Hypoxie (HIF-1)
• Entzündung (COX-2)
• Onkogene (Ras) und TS Gene (TP53)

Entzündung und Hypoxie treten früh auf. Onkogene je nachdem früh oder spät.

COX-2 in Krebszellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Entzündungszellen stimulieren die PGE2-Produktion. PGE2 fördert die Permeabilität, Proliferation und Migration, sprich die Angiogenese. Eine stärkere Entzündungsreaktion führt somit zu vermehrter Angiogenese. Je stärker die Angiogenese vorangeschritten ist, desto schlechter ist die Prognose.

Solche Tumorgefässe sind dysfunktional. Sie entwickeln sich sehr schnell und haben dafür weniger Stabilität. Blutgefässe entwickeln sich hauptsächlich im Zentrum des Tumors, bringen aber auch dort nicht genug Sauerstoff hin. Es kann eine Hypoxie und folglich eine Nekrose entstehen. Die Durchblutung ist in Tumorgefässen vermindert und

unregelmässiger im Gegensatz zu normalen Blutgefässen. Die Permeabilität ist aber erhöht und die Anzahl an Hämorrhagien (S.9 PG) steigt.

Tumorgefässe sind strukturell abnormal. Sie bilden Schleifenartige Gebilde und sind generell sehr chaotisch aufgebaut. Dadurch sind sie in ihrer Funktion limitiert.

Durch Anti-VEGF (Avastin --> hemmt Faktor) oder Anti-VEGFRs (Sorafenib, Sunitinib --> hemmen Rezeptor). Avastin ist ein Antikörper, der VEGF bindet und so dessen Andocken an den Rezeptor verhindert. Anti-VEGFRs hemmen den intrazellulären Teil des Membranrezeptors und verhindern die Weiterleitung eines Signals.

Immunoediting =

1. Elimination: transformierte Zellen werden durch Immunsystem zerstört

2. Equilibrium: überlebende Zellen der Eliminationsphase können in die Equilibriumsphase eintreten, wo das Editing stattfindet.

3. Escape: Tumorzellen beginnen progressiv zu wachsen und bilden eine immunsuppressive Mikroumwelt aus.

Tumorzellen exprimieren PDL1 und CTLA4. Dies sind negative physiologische Regulatoren der T-Zellaktivierung, d.h. sie dämpfen so die Immunantwort. Wird PDL1 blockiert, dann können die TZellen wieder aktiviert werden, vermehrt proliferieren und die Tumorzelle angreifen.

Begleitsymptome einer Krebserkrnakung, die indirekt (nicht primär) durch die Neoplasie entstehen können. 

.---> verursacht durch eine Substanz aus dem tumor oder in Reaktion auf dem Tumor

• Cushing Syndrom (ACTH)
• Hypercalcämie (PTH-like effekt)
• Acathosis nigricans (Haut
• Thrombose/embolien
• Myopathien
• Neuopathein

Die Tumorkachexie betrifft viele (alle) Gewebe:

• RBC --> Anämie
• Gonaden atrophy
• Skelettmuskelzellen atrophy
• Fett: atrophy und lipid breakdown
• Nieren und NN --> Endokrine veränderungen
• Hirn --> endokrine veränd
• Leber --> metabolische dysregulation
• Knochen --> Strukturelle Veränderungen 

• es gibt auch Fettgewebeschwudn --> WAT wird zu BAT (weisses fettgewebe zu braunes fettgewebe)
• Musklewschwund: muskelabbau durch proteasone
•  

Metastasierung= Verschleppung und Ansiedlung von Tumorzellen vom Primärtumor an einen anderen Ort mit Ausbildung einer Tochtergeschwulst (=Metastase).

Dabei bestimmt die Metastasierung die Prognose. Pat ohne Metastasen haben eine viel höhere Überlebenschance als Pat mit. 

Metastatic colonization. Metastasis proceeds through multiple steps and restrictive bottlenecks. The precolonization phase of metastasis comprises a series of events that occur on a timescale of minutes to hours. Local invasion of the primary tumour by cancer cells is followed by their intravasation into the tumour vasculature. The cancer cells then enter the circulatory system as single cells or clusters that are coated with platelets. Circulatory patterns, which move blood through the lungs and then on to other organs, and the differing structure of the capillary walls in each organ influence the dissemination of CTCs. On their arrest in capillaries at distant sites, the cancer cells extravasate into the parenchyma of target organs to commence colonization. Colonization can be parsed into many steps that occur on a timescale of years. After extravasation, colonizing cancer cells must develop resistance to immunity and other host-tissue defences to survive

EMT fördert die Invasion von Tumor. 

EMT ist ein Prozess, in welchem epith Zellen ihre Polarität verlieren und ihre Zell-Zell-Adhäsionen verlieren. Dadurch gewinnen sie tpyische Eigenschaften von mesenchymalen Zellen. 

Als Fazit: dadurch ist Invasion erleichtert. 

Hauptsächlich durch Faktoren der Mikroumgebung induziert:

---> Entzündung fördert EMT!

Bei der spät dissem entsteht zuerst aus einer normalen Zelle durch Onkogen Aktivierung eine Premaligne Zelle --> diese kann dann proliferieren. durch mutationen und selection kann ein primär tumor entstehen. durch eine weitere mutationen fangen dann die zellen an zu dissemierenn und gehen in den blutkreislauf. 

Argumente für eine späte Streuung:

• Zus.tzliche Mutationen für Metastasierung treten zufällig und in Schritten auf

• Zusammenhang zw. Grösse des Primärtumors und dem

  Auftreten von Metastasen.

--> nur seltene primäre Tumorzellen haben ein volles Metastasierungspotential. 

In der Theorie der frühen Disseminierung entwickeln sich

Metastasen und der Prim.rtumor selbst parallel zueinander.

Argumente für eine frühe Streuung:

- Mikrometastasen im Knochenmark treten bereits sehr

früh auf

- Metastasen brauchen lange um sich zu entwickeln

- Metastatische Zellen k.nnen andere Mutationen und

genetische Rearrangements als Prim.rtumoren

aufweisen

In Realität liegt ein Mix dieser beiden Theorien vor. Dies kann man anhand einer Liquidbiopsy nachweisen. Es werden dabei zirkulierende Tumorzellen und zirkulierende Tumor DNA (DNA wird bei Zelltod freigesetzt) untersucht. Zirkulierende Tumorzellen verschwinden kurzzeitig nach Beginn einer Chemotherapie. Dies kann man mit Hilfe einer Tumormarkierung durch CEA nachweisen. Tumor abgeleitete DNA (cell-fee tumor DNA = -ctDNA) gibt Auskunft über die Tumormasse, Punktmutationen und CNVs (Copy Number Variations; genetische Instabilität).

• die meisten Tumorzellen sterben auf dem Weg in der Blutbahn
• Wenige erreichen ein Organ/Gewebe
• Tumrozellen bleibt oft mechanisch in der Kapillaren stecken
• TUmorzellen druchdringen dann die Gefässwand durch Proliferation/töten die Endothelzellen

Metastatic seeding. Settlement in supportive niches enables them to survive and retain their stem-like tumour initiating capacity. The cancer cells then enter a latent state as single cells or micrometastases. During latency, which can last from months to decades, disseminated cells must achieve long-term survival. They might also acquire traits that are required to overtake host tissue. When the cancer cells break out of latency, they reinitiate overt outgrowth and overtake the local tissue microenvironment. Therapeutic treatment can partially eliminate clinically manifest metastases. However, under therapy-induced stress, cancer cells and non-neoplastic stromal cells mobilize survival signals that nurture the residual disease until minority drug-resistant clones emerge to lead the outgrowth of a drugresistant tumour. Different host-tissue microenvironments select for cancer cells with distinct metastatic traits, which gives rise to organ-specific populations of metastatic cells.

Vom Primärtumor.

Die metastatische Nische wird vom Prim.rtumor selbst

organisiert. Er modifiziert den K.rper so, dass es für ihn optimal

ist. Der Prim.rtumor setzt Faktoren frei, die das Knochenmark zur

Bildung weiterer Signalstoffe anregen. Diese modifizieren z.B. die

Lunge so, dass die Mikrometastasen dort ein gutes Milieu zum

Heranwachsen haben und zu Makrometastasen umgewandelt

werden k.nnen.

Metastasierende Zellen können im Gewebe mehrere Wege einschlagen:

1. Absterben

2. Latente (schlafende) Mikrometastasen (Dormanz = Ruheperiode): Einzelzellen, Clusters, Wachstum zu Makrometastasen

3. Wachsende Metastasen 

- Zelluläre Dormanz: keine Proliferation --> Zellen gehen in Wachstumsarrest über

- Angiogenetische Dormanz: keine neue Ausbildung von Gefässen für Tumorversorgung --> Tumor verharrt in

bestehender Grösse; Eine Proliferation führt zur Apoptose

- Immundormanz: Kontrolle durch Immunsystem

Eine chirurgisch induzierte Entzündung. 

Fernmetastasen entstehen eher durch hämatogene Aussaat. Dieser Weg dominiert stark. Es gibt aber auch lymphogene Metastasierung. Solche ganglionäre Metastasen sind einfacher zu entdecken und ein Zeichen für die Aggressivität des Tumors, nicht aber für dessen Staging (Ausbreitungsgrad).

Das Sentinel-Lymphknötchen (Wächter-Lymphknoten) ist das 1. Ganglion in der Reihe, das die Metastasen erhält. Der Tumor disseminiert hier am einfachsten. Sentinel-Lymphknoten dienen der Prognostik, haben aber keine therapeutische Bedeutung. Sie sind einfach ein Indikator der Aggressivität, aber die Entfernung von solchen Lymphknoten beeinflusst nicht die Bildung von Fernmetastasen.

Je nach Primärtumor werden Metastanse an utnerschdl Orten auftauche:

bsp Pankreas tumor: metastasen tauchen vor allem in Lunge und Leber auf. 

Krebs metastasiert in gewisse Organe besser als in Andere. Ein Prostatakarzinom kann zum Beispiel einfacher ins Skelett einwandern als in die Lungen. Ein Kolonkarzinom dagegen befällt schneller die Leber als andere Strukturen.

Seed and soil Hypothese: das zu befallende Organ muss ähnliche Konditionen haben und möglichst reich an Wachstumsfaktoren sein. Daher eignet sich das Knochenmark gut zur Entwicklung von Tumorzellen.

50% der Organspezifität lässt sich auf die Zirkulation zurückführen, z.B.: Pankreas- und Darmkrebs metastasieren zur Leber durch die Portalvene.

• Ohne Einfluss von erworbenen oder genetisch bedingten Krankheiten beträgt das humane Maximalalter ca. 100 Jahre. 
• Nach dieser Periode kommt es zur Erschöpfung regenerativer Prozesse (z.B. Immungsystem) und zur Kumulation von Schäden, die vitale Funktionen beeinträchtigen (v.a. Lunge und Arbeitskapazität). 
• Schliesslich treten Störungen der vitalen Systeme auf, die zum Tod führen müssen

Eine einfache Def. für Altern:

fortschreitender, unvermeidbarer und irreversibler Verlust der physiologischen Integrität, was zu einer Beeinträchtigung der Funktion und erhöhter Anfälligkeit für Tod führt. 

• Kognitive Leistung ↓
• Visus ↓
• Gehör
• Arbeitskapazität
• Mobilität
  • Bewegungsapparat
  • Sensomotorik
• Schmerzen
• Entzündungsreaktionen

all diese sinken mit dem Alter

Die Arbeitskapazität weist die aller höchste Leistungseinbusse. 

Jedes Organ altert in einer anderen Geschwindigkeit, man nennt dies auch Asynchrones Altern. Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit, dass einzelne Systeme durch Erschöpfung der funktionellen Reserven klinische Störungen zeigen. Organe versagen bevor das Individuum als Ganzes stirbt. Solche Störungen sind als Alterskrankheiten einzustufen. Ursachen der Alterskrankheiten sind genetisch (Demenz oder Parkinson) oder erworben (Katarakt, Arthrose). Bei genetischer Prädisposition wirkt schädliches Verhalten (Essgewohnheiten, Rauchen, körperliche Inaktivität) oft kumulativ und manifestiert sich wegen der zur Entwicklung und Manifestation nötigen Exposition (CxT Produktion) zunehmend in höherem Lebensalter.