Pathologie

Die Zell-Zell Adhesion hemmt die Proliferation/Transformation! Dabei ist die Zell-zell adhesion bei Krebs oft gestört. 

siehe unteres bild:

E-cadherin (grün) = Adhäsionsprotein, macht Zell-Zell Kontakte

Blau = nuclei

Vimentin (rot) = Marker für Weichgewebstumor

(rechts = Krebszelle, hat keine Zell-Zell-Kontakte mehr)

• beta-Catenin geht in den Zellkern; wird geblockt von Cadherin oder degradiert durch APC (= Tumorsupressor) --> Promotor OFF (Zell ‚Stille’, Differentiation, Stammzell-Reduktion)
• wenn beta-Catenin (über Wnt-Signalweg) in ZellKern geht und nicht degradiert wird --> Promotor ON (Zell Survival, Proliferation, Stammzell-Maintenance)
• APC- Mutation fördert den proliferativen Weg --> Adenom (z.B. Polypen --> Kolonkarzinom)

zf: Beta-Catenin ist ein zentrales Signalisationsmolekül!

Falls APC mutiert ist --> fördert die Proliferation --> Adenoma!

• Wt APC fördert Abbau von Beta-catenin
• Mutiertes APC kann den Abbau von Beta-Catenin nicht fördern --> geht in den Kern und vermehrt Proliferaiton usw. dann eben Gefahr für Adenoma

Durch Stammzellmutationen im APC-Gen! (--> beta-Catenin wird nicht degradiert und löst in Zellkern Transkriptionen aus) --> Entwicklung von (massenhaft vielen) Adenomen (Polypen) im Dickdarm durch Aktivierung des Wnt-Signalwegs (Wahrscheinlichkeit, dass diese Polypen zu Karzinomen werden ist unbehandelt fast bei 100%). 

FAP wird autosoma-dominant vererbt. 

Überwacht Genom, bei Genomschaden löst es einen Proliferationsstopp aus (bis Schaden repariert ist). Bei irreparablem Schaden --> leitet Apoptose ein. 

es gibt versch schäden: DNA Schäden, Onkogene, Hypoxie, Spindelschäden, Adhäsions oder Wachstumsfaktorverlust

Bei einer normalen Zelle:

p53 normal. --> es gibt stress/schädigung (zB durch hypoxie). --> TP53 interveniert --> effektoren:

• p21 (CDK inhibitor) --> effekt: succesfull repair --> zellzyklus wird gestoppt, dna reparatur, recovery
• GADD45 (DNA repair) --> effeekt: 
  • falls succesful repair: zellzyklus stopp, dna repair usw.
  • falls failed repair: Senescense/Apoptosis
• BAX (apoptose gen) --> effekt: direkt apoptose

Wenn aber eine zelle mit mutation oder fehlen von p53:

DNA schaden --> p53 abhängige welche aktiviert werden würden werden nicht aktiviert. --> no cell cycle arrest, no dna repair, no senescene --> mutante zellen -----expansion & noch mehr mutation ------> malignant tumor survival (am arsch)

Am ADN-Bindungsdomain

TP53 (what else)

durch Promoter Methylierung! 

Als Alternative zu Mutationen. (Hypermethylation kommt auch in vielen Tumoren vor) Repetitive Regionen (also wo Tumorsuppressorgene sind) können methyliert werden -->  inaktivieren Tumorsuppressor-Gen

Verlust der Heterozygotie (LOH) in einer Zelle ist der Verlust der normalen Funktion von einem Allel eines Gens, in dem das andere Allel bereits inaktiviert wurde. Dieser Begriff wird meist im Zusammenhang mit Onkogenese verwendet. Das erste Allel ist bereits in der Keimbahn mutiert und inaktiviert und wird and die Tochterzelle übertragen. Verlust der Heterozygotie auftritt, wenn die verbleibende funktionelle Allel in einer somatischen Zelle der Nachkommen durch Mutation oder Rekombination inaktiviert wird . Der Tumorsuppressor nicht mehr hergestellt.

(Rb= Tumorsuppressor, durch Mitose und Rekombination wird die Mutation verdoppelt, mutiertes Rb-Gen kommt nun 2x vor)

ca 5-10% aller Krebsarten sind familiär zurückzuführen, aber für die betroffenen Menschen kann es bis zu 100% Penetranz geben! (dh ziemlich sicher dass man gleichen Krebs bekommt wenn es in der Familie ist). 

wenn die zelle sich gegen den zelltod wehrt. 

Verlust/Defekt von Apoptose-regulierenden Genen kann Zellen zur ‚Unsterblichkeit’ und auf diese Weise zur übermässigen Proliferation verhelfen; sofern die ‚unsterbliche’ Zelle defektes Genmaterial oder Onkogene beherbergt, werden sie der Ausmusterung entzogen.

Gene der Bcl-2-Familie und dessen Homologe sind positive und negative Regulatoren der Apoptose

Sie kontrollieren di mitochondrialen Außenmembran Permeabilisierung (MOMP) und können entweder proapoptotisch (Bax, BAD, Bak und Bok ua) oder antiapoptotisch (Bcl-2, Bcl-xL und Bcl-w, ua ) wirken. Es gibt insgesamt über 25 Gene der Bcl-2-Familie bis heute bekannt.

Bcl-2 wirkt gegen Apoptose. also anti apoptostisch. Follicular Lymphoma wird durch eine Bcl-2 Überexpression verursacht! und zwawr als Folge von (14;18)(q32;21) Translocation. 

man kann als Diagnose Bcl-2 anfärber, dann ist es ein malignes Lymphom

Stress induziert Expression von p53 im Kern. 

Nukleare p53 induziert Puma Expression, die wiederum cytosolischen p53 im Cytoplasma freigibt, statt inaktivierung durch Bindung an Bcl-XL. Cytosolische p53 induziuert Bax Oligomerisierung und mitochondriale Translokation. In den Mitochondrien, p53 induziert Bax und Bak Oligomerisierung, antagonisiert Bcl-2 und Bcl-XL antiapoptotischen Komplexe, und bildet einen Komplex mit Cyclophilin D in der mitochondrialen inneren Membran. Diese Veränderungen führen zu Störung der mitochondrialen Membranen und anschließende Freisetzung von löslichen und unlöslichen apoptogene Faktoren. MPT, mitochondriale permeability transition; U, Ubiquitin.

•  p53-Mutation --> Verlust der Fähigkeit, pro-Apoptose Gene zu aktivieren --> viele Tumorarten
•  Bcl-2 Überexpression --> schliesst mitochondriale Kanäle --> einige menschliche Tumoren
• PTEN- Inaktivierung --> Hyperaktivität von Akt/PKB Kinase --> Glioblastom, Prostatakarzinom, Endometriumkarzinom

Merke: TP53 ist der am häufigsten mutierte Gen bei Krebs!!

Nein. Normale Zellen können sich nur beschränkt teilen. Zellen stellen normalerweise nach einer bestimmten Anzahl von Zellteilungen (Mitosen) ihr Wachstum ein. --> wird auch Altern (senescence, Hayflick Phenomen) genannt. In Phase 2 hat man die schnellste Populationsverdopplung. Danach kommt es zur Stagnation und zum absterben. 

• Telomerlänge (Telomer-DNA an beiden Enden der chromosomalen DNA) nimmt bei jeder Zellteilung ab. (verkürzen sich natürlicherweise im Leben). Länge sinkt von ca. 12kbp auf ca. 3kbp --> dort gibt es eine Krise (evt †). Wenn die Zelle diese Krise übersteht aktiviert sie die hTERT (human reverse Transkriptase).
• dadurch: die anfänglich MORTALE Zelle wird IMMORTAL (unsterblich) --> crisis überstanden

Merke: Zellen die die Krise überstehen aktivieren hTERT

Telomerase, auch terminaler Transferase genannt, ist ein Ribonukleoprotein, die repetitive Sequenzen an das 3'-Ende der Chromosomenende (Telomere) hinzufügt. Telomere ist eine Region von repetitiven Sequenze an jedem Ende einer eukaryotischen Chromosomen die die Chromosomendüplikation ermöglicht und gleichzeiting Chromosomenstabilität vermittelt (Fusion, Genverlust). Telomere vehindert Verkürzung der Telomeren. Telomerase besteht aus hTERT (reverse transcriptase) und ein RNA Substrate (hTR)

--> Verkürzung von Telomeren erleichtert die Fusion/Rekombination von Chromosomen (‚genomic instability’)

Htert (human reverse Transkriptase) ist eine Reverse Transkriptase, die aus einem RNA-Template (hTR) DNA macht. (= RNA-abhängige DNA-Polymerase)

hTERT und hTR bilden zusammen eine einzelne Struktur.

Forcierte hTERT- Expression vermittelt Unsterblichkeit (Zellen in Kultur wachsen immer weiter)

Aber hTERT-Aktivierung ist mit ungünstiger Prognose assoziiert. (mehr Neuroblastome und Sarkome??? --> overall survival tiefer im Vergleich zu tiefer Aktivierung) hä was?...

Die Telomere sind verkürzt bei aktivert hTERT! 

Bei einer normalen Zelle: --> DNA Damage --> Growth hört auf --> kann damage repariert werden?

• falls nein: apoptosis
• falls ja: mitosis

bei krebszelle: --> dna damage -->:

• damaged repair mechanism
• inability to sense damage
• unfähighkeit verletzung zu stoppen

--> apoptotischer weg ist auch gedamaged, also nicht möglich diesen weg zu gehen, einziger weg ist mitosis --> perpetuation of errors to daughter cells; rapid accumulation of genetic damage 

Ja. --> weil dadurch kommt es mehr zu genetischer rekombination? bin nicht sicher. und dadurch genetische instabilität.

Mit steigender Proliferation (e.g. Ras, APC, Myc) werden die Telomere kürzer, dadurch aber steigt auch immer mehr die genetische instabilität. 

Telomerverkürzung --> gen. Instabilität --> Wachstum möglich (durch Mutationen). Aber weil Telomerase nicht aktiv ist wird Zelle immer seneszenter und stirbt, bevor Krebs entstehen kann.

Wenn Telomerase hingegen aktiv ist, kann sie die Seneszenz ‚aufhalten’ -->  Zelle stirbt nicht, aber wegen gen. Instabilität können sich Krebszellen entwickeln (Transformation), die dann proliferieren können und Krebs bilden.

Paradox: verkürzte Telomere bei aktiver hTERT in Ductal carcinoma in situ

Nein, ist verändert. 

• oft durch Onkogene bestimmt
• Dient va der Synthese von DNA, Protein und Lipide
• Oft mit Autophagie verbunden (Recycling)

Der Warburg-Effekt ist die Beobachtung, dass die meisten Krebszellen vorwiegend Energie durch eine hohe Rate der Glykolyse, gefolgt von Milchsäuregärung im Cytosol herzustellen, anstatt durch eine vergleichsweise niedrige Rate der Glykolyse gefolgt durch Oxidation von Pyruvat in Mitochondrien wie die meisten normalen Zellen. 

Beobachtung, dass Krebszellen ihre Energie v.a. durch nicht-oxidativen Gluckosestoffwechsel (Glykolyse) gefolgt von Milchsäuregärung erhalten. Dies führt zu Produktion von Laktat im Zytosol. Deshalb brauchen Krebszellen kein O2.

(Normale Zellen: mit O2 --> Glucose --> Pyruvat --> im Mt: zu CO2 (oxidative Phosphorylation: ca. 36mol ATP/mol Glucose)

ohne O2: Gluchose --> Pyruvat --> Laktat (anaerobe Glycolyse: 2mol ATP/mol Glucose)

Krebszelle: (mit oder ohne O2: Glucose --> Pyruvat --> 85% zu Laktat (anaerobe Glycolyse) und nur 5% im Mt. zu CO2 (gibt 4mol ATP/mol Glucose)

Bei FDG-PET scan.

Positive Identifikation maligner Lymphknoten im Mediastinum (durch PET-Scanner) verhindert, dass man diese Strukturen mit normalen Blutgefässen verwechselt.

(Glucose fluoresziert --> visualisieren von den Organen, die Glucose aufgenommen haben???)

(--> Zellen mit dem veränderten Metabolismus werden sichtbar gemacht)

Nein. Meistens sind es Kombinationen von genetischen Defekten die zu einem Krebs führen. 

hTER und Ras aktivierung + p53/pRb Inaktivierung genügt um normale Zellen von Mäusen zu Krebszellen zu transformieren. ---> aber es braucht noch mehrere hits?! es braucht zusätzliche mutationen.

Experimentelle Transformation von Genen erworbene Fähigkeiten

pRb Wachstumsinhibitions-Resistenz, Unsterblichkeit

p53 Wachstumsinhibitions- Resistenz, Apoptose-Resistenz, Unsterblichkeit

hTERT Unsterblichkeit

Ras Apoptose- Resistenz, mitogene (d.h. zellteilungsanregend) Unabhängigkeit, Angiogenese, Metastasen/Invasion

Man weiss dass Ras relativ früh eine Rolle spielt in Tumorentwicklung, aber dann weiss man nicht mehr viel was und in welcher Reihenfolge passieren muss.

Zusätzliche Mutationen sind nötig um Krebs zu erzeugen.

Häufigsten Mutationen :

TP53, PI3KCA, MYC,

CCND1, PTEN, ERBB2, RB