Pathologie

Entwicklung eines Tumors verläuft in mehreren Phasen: auch Mehrschritttheorie der Krebsentstehung genannt:

genetische + molekulare Veränderungen lange vor histologischen Veränderungen!

in 3 Schritten:

1. Initiation:
   • Prozess in dem bleibende DNA Veränderungen bei sensiblen Genen, die potenziell zu Krebs führen, können durch Mutagen erzeugt werden (zb UV/X-Ray Strahlen, Chemikalien, Viren)
2. Promotion: 
   • Prozess, in dem vorhandene Zellen mit veränderter DNA, zum Wachstum angeregt werden (z.B.: durch Wachstumsfaktoren, Mutationen)
3. Transformation (komplette Kanzerogene):
   • Prozess, in dem eine normale Zelle zu einer Krebszelle wird

deshalb eben Mehrschritttheorie der Onkogenese

• Keimbahn/germinal (geerbt):
  • Mutationen und epigenetische Veränderungen, die im Erbgut von Keimzellen existieren, können von Vater/Mutter auf die Tochter/Sohn überliefert werden. 
• Somatische (nicht erbliche):
  • Mutationen und epigenetische Veränderungen im genetischen Material von nicht-Keimzellen, tritt der Effekt nur in diesen Zellen. Es gibt keine Übertragung von Mutter/Vater auf die Tochter/Sohn. 

Epigenetische Veränderungen: 

=sind vererbbare Mutationen in der Genaktivität und -expression, die ohne Veränderung der DNA-Sequenz auftreten. Sie verändern die DNA durch Methylierung oder die Histone durch Methylierung & Acetylierung. Dies modifiziert die Genexpression und Chromatinstruktur. Die Epigenetik spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklungsbiologie, Stammzellbiologie, Zelldifferenzierung, Gewebedifferenzierung & Krebs (Tumorsuppressors). (Folie 19)

• Substituion 
• Punkt Mutat.
• Frame Shift (INDEL)

Die ganzen Chromosome können mutieren --> Chromomale Mutation

• entweder einzelne Chromosome
  • Deletion
  • Duplication
  • Inversion
• oder Multiple Chromosome
  • Insertion
  • Translocation

Das Philadelphia-Chromosom ist eine spezifische Chromosomenaberration, die mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) assoziert ist. Es ist das Ergebnis einer reziproken Translokation zwischen Ch9 und 22 und wird mit t (9; 22) bezeichnet (q34; q11).

Das Ergebnis ist, dass ein Fusionsgen durch Nebeneinanderstellen des ABL1-Gens auf Ch 9 mit einem Teil des BCR-Gens (''breakpoint cluster region'') auf Ch22 erzeugt wird. 

Das BCR-Abl-Transkript wird konstitutiv exprimiert und das BCR-ABL-Protein ist ein Kinase-aktivierender Zellzyklus- und Überlebensweg. 

Philadelphia Chromosom

Chromosomale Anormalität, welche mit chronischer myeloischer Leukämie assoziiert ist. Es

entsteht durch die reziproke Translokation zwischen Ch9 und Ch22 à bewirkt die Exprimation

eines Proteins, welches eine Kinase aktiviert, welche wiederum Zellzyklen & Survival-Pathways

aktiviert.

- Physikalische Mutagene: Strahlung (X-rays, UV etc.)

- Chemische Mutagene: Luftverschmutzung, Tabakrauch, Pestizide, Kosmetika, Nahrungszusatzstoffe in „Fast Food“

- Biologische Mutagene: einige Viren wie HPV (Human Papilloma), Bakterien (Helicobacter)

• Chemische Karzinogenese wirken Karzinogen entweder direkt selber oder erst nach der metabolischen Konversion im Körper (diese nennt man dann Prokarzinogen).
• Wirkungsmechanismus:
  • DNA-Alkylierungen (Adduktbildung)
  • DNA-Fehlpaarungen
  • Beeinträchtigung der DNA-Reparatur
• Wirkungsort:
  • Abhängig vom Ort der Metabolisierung
    • Wenn Enzyme ubiquitär (überall) im Organismus vorkommen:
      • Können die Noxen an der Kontaktstelle karzinogen werden
    • Wenn Enzym organspezifisch:
      • Tumorentstehung fern von Eintrittspforte

Chemische Kanzerogene sind Substanzen, die direkt oder als Prokanzerogen nach metabolischer Konversion in das wirksame (ultimale) Kanzerogen im Organismus ihre Wirksamkeit entfalten. 

Anthracen wird als Prokarzinogen in den Körper aufgenommen, wird metab aktiviert durch P450-Enzyme in Leber, Darm und Niere? ---> danach gibts Adduktbildung auf der DNS usw.

Abest verursacht eine chronische Entzündung die dann Mutagenisch (ROS) & Promovierend (Zytokine) wirkt. 

Die WHO hat über 1000 Produkte/Umweltfaktoren auf ihre

Karzinogenität geprüft:

- Karzinogen (118): Prozessiertes Fleisch,

Luftverschmutzung, Asbest, Östrogentherapie,

Hep. B, Strahlung, Alkohol, Rauchen

- Wahrscheindlich karzinogen (80): rotes Fleisch,

Schichtarbeit, sehr heisse Getränke, Glyphosat etc.

- Wohlmöglich karzinogen (289): Nickel, Handy, etc.

- Nicht klassifizierbar (502): Kaffee, Anästhesie,

statische elektrische Felder, Saccharin, Tee etc.

- Wahrscheindlich nicht karzinogen (1): Caprolactam

(Nylonvorgänger)

Förderung des Zellwachstums. --> insbesondere chronische Entzündungen wirken Tumor fördernd (Tumor promoter). 

Verletzte stromazellen aktivieren inflammatory zellen --> monocyten/macrophagen --> diese exprimieren dann faktoren welche das zellwachstum und progression stimulieren. --> dadurch kommt es also zur promotoin (benign (noch)) --> durch fortlaufende chronische entzündung --> kontinuieliche inflamm, angiogenesesi und ECM remodeling --> nun kommt es zu eiiner malignen conversion der benignen form --> carcinoma

Annahme: klonale Expansion ausgehend von einer Tumorzelle:

- nach 30 Verdoppelungszyklen --> 10hoch9 Zellen

- Tumorzellgrösse von 10 μm bis 1cm3 oder 1g

- Bei einer Zyklusdauer von ca. 3d, wäre das Volumen nach 3 Monaten erreicht

- Vergehen Jahre bis Jahrzehnte zwischen Transformation und klinischer Manifestation

- Proliferative Fraktion liegt meist bei 2-8%, bei anaplastischen Tumoren >30%

Tumorwachstum = Balance zwischen Zellproduktrate & Zellverlust (Apoptose, Nekrose) --> Progression & Regression

Balance muss richtung zellproduktion verschoben sein. 

• Tumorzellen sind grndstzl genetisch instabil
• Im Verlauf des Tumorwachstums entstehen weitere Mutationen --> heterogene Tumorzellpopulation
• Entstehung von Subklonen --> für den Tumor vorteilhafte Eigenschaften (Toleranz gegenüber O2 mangel, invasiv/metastatisch, Resitent gegen Zytostatika, Verlust von Tumorantigen, etc.)

--> Selektion von Subklonen begünstigt die Tumorprogression

Tumorwachstum = Balance zw Zellprodrate und Zerllverlust (Apopt & Nekr) --> Progression oder Regression

Sichtbare Veränderungen im Gewebe bei der Entstehung und Fortschreiten eines malignen Tumors. 

• Dabei ist dies ein Mehrstufier Prozess (Mehrschritt-Theorie der Krebsentstehung)
• Hisotlogisch lassen sich beobachtete morphologische Veränderungen in eine Sequenz einreihen, die von reversiblen Veränderungen über benigne Vorstufen zum Karzinom übergehen:

1. Art von Sequenz: (Metaplasie) --> Dysplasie --> Karzinom (direkte Entstehung von Krebs)

2. Art: Hyperplasie --> Adenom --> Dysplasie --> Karzinom (Entstehung über ein gutartiges Vorstadium durch Dysplasie (zuvor ''nur'' Hyperplasie)

• Karzinom in situ = strukturellen Kriterien der Bösartigkeit sind vorhanden, es fehlt aber der infiltrativ-destruktive Wachstum, da BasalMemb noch erhalten ist. Das ganze Epithel ist durch atypische dysplastische Zellen ersetzt. Es gibt keine geordnete Differenzierung mehr. Die BM ist intakt und es hat keine Tumorzellen im subepithelialen Stroma.
• vs. invasives Karzinom: = Beim invasiven Karzinom sind die natürlichen Grenzen (z.B. Basalmembran) überschritten --> Infiltratives-destruktives Wachstum

Tumorprogr: Metastasis:

= Übergang höher differenzierter Zellen in weniger differenzierte Zellen. Es kommt zu einer stark

verschobenen Kern-Plasmarelation, einer Kernhyperchromasie und einer Nukleolenvergrösserung.

Eine Anaplasie führt bei Tumoren dazu, dass man nicht mehr erkennen kann, aus

welchem Gewebe ein anaplastischer Tumor entstanden ist.

Anaplastische Neoplasien wachsen in der Regel schnell und destruktiv. Sie haben in der Regel

eine schlechte Prognose.

Rot = Proliferation

Blau = Interaktionen mit der Umwelt

Gelb = genetische Instabilität

- Onkogene

- Tumorsupressoren

- Antiapoptose

- Genetische Instabilität

- Unsterblichkeit

Normale Zellen werden durch externe Signale gesteuert. Sprich:

Ligang --> Receptor --> Signalmoleküle --> Effekte: Gene, Proteine, usw. 

Proto-ongogene = normale Signalisationsmoleküle

Onkogene= über/konstitutiv Proto-onkogene mit Tumorfördernder Wirkung

--> Sie machen die Zellen unabhängig/selbstständig von externen Singlane --> dh Ligand-Rez Bindung und die aktivierung usw spielt keine Rolle mehr! Zelle ist wie ausser Kontrolle.

• Adhäsions abhängiges Wachstum:
  • Normale (untransformierte) Zellen brauchen Signale von löslichen Faktoren (Wachstumsfaktoren) UND fester Matrix um zu proliferieren (Zelle durch Integrin an Extrazellulärer Matrix angemacht --> Signal (Ras,...)) Die 2 Faktoren konvergieren in Zelle und kontrollieren das Überleben und die Proliferation der Zelle. (bzw. Survival, Differentiation, Zellzyklus, Migration, Zell Adhäsion)
• Adhäsion unabhängiges Wachstum:
  • Onkogene = Wachstumsfördernde, aktivierte (durch Mutation) oder überexprimierte Protoonkogene (= Entsprechende, normale Signalisationsproteine) (das Onkogen fördert die Proliferation, ist aber unabhängig von der Umwelt. Man hat schon Ras in Zelle --> Kern bekommt über Kaskade Signal für Wachstum, man brauch also nicht mehr die Signale von Wachstumsfaktoren oder von der Zelladhäsion)

Es gibt 2 Wege:

• Wachstumsfaktor- Abhängiger (erb-B)
• Zellkontakt (Adhäsions-) Abhängiger (bcr/abl, src)

Mutation in Wachstumsfaktor --> Unabhängigkeit von Wachstumsfaktor --> Zelle kann wachsen aber ist noch an Matrix fixiert, wenn noch Mutation im adhäsionsabhängigem Weg --> Zelle kann sich von Matrix lösen und auch ohne diesen Kontakt weiterleben/proliferieren.

Ras = Protoonkogen, wenn Mutation in Ras --> gibt immer Wachstumssignale zu Zelle (=permanente Wachstumsstimulation)

Ras stellt den gemeinsamen Pathway dar. Wenn Ras (oder Raf) mutiert sind --> Zelle wird unabhängig von Wachstumsfaktor UND von Zelladhäsion. (komplett unabhängiger Wachstum)

--> Ras ist in vielen Krebsarten mutiert!

Onkogene Viren können ihr Genom in dasjenige der Wirtszelle integrieren und replizieren lassen. So können virale Onkogene (v-onc) direkt in den Wirtsorganismus gelangen. Oder sie stören das Ablesen der wirtseigenen Protoonkogene/Tumorsuppressorgene/Apoptoseregulierende Gene.

Bsp. Huhn mit Sarkom in Muskeln --> Sarkom entfernen und ein Filtrat daraus machen, das man gesundem Huhn spritzt. --> Sarkom entsteht in gesundem Huhn.

durch Punktmutation kann Ras konstitutiv aktiviert werden. --> das nennt man die Onkogen Aktivierung durch Punktmutation. --> Ras bleibt dann in einem permanenten On Zustand verriegelt. Die häufigsten Mutationen sind G12V und Q61K. 

zusammengefasst: Signal trifft Protonkogen --> Punktmut --> Onkogen --> Constitutive Signaling

Protonogen= Als Protoonkogene bezeichnet man normale Gene der Zelle, die durch eine Mutation im Regulationsbereich zu Onkogenen mutieren können. Sie sind in der Lage, strukturell veränderte oder fehlregulierte Proteine zu synthetisieren, welche die Proliferation und das Überleben der Zelle verstärken.

Macht nicht nur erhöhte Proliferation (Zellwachstum), sondern aktiviert auch Wege für Überleben und Motilität und Zellmetabolismus

1.) Signalisierungsprotein

2.) Zentrale Rolle in allen Zellen

3.) Oft mutiert in Krebszellen

Ras ist in verschiedenen Tumoren häufig mutiert, z.B. in 90% der Pankreas-Tumore, in 60% der Thyroidea Tumore, in 45% der Kolorektalen, Seminoma und Myelodysplasien.

Durch Gentranslokation/rekombination kann es auch zu einer Onkogen Aktivierung kommen. Siehe Bsp von Philadelphiachromosom bei CML (chronische myelotische Leukämie):

Abl-Gen auf Chromosom 9

Bcr- Gen auf Chromosom 22

--> Translokation --> verkürztes Chromosom 22 (= Philadelphiachromosom) -->  hybrides Bcr-Abl-Protein (hat Tyrosinkinase-Aktivität). Betroffene Zelle vermehrt sich unkontrolliert und wird zu Krebszelle.