Pathologie

Nachweis durch markierter, komplementärer DNA-, RNA- oder Oligonukleotidstücke. Beruht auf der komplementären Basenbindung. In situ Hybridisierung ist der Nachweis von Nukleinsäuresequenzen in Schnitt- und Zellpräparaten.

RNA/ DNA Amplifikation, wobei es bei jedem Zyklus zu einer Verdoppelung kommt (2^x ---> x Zyklen). Qualität und Spezifität kann direkt während der Amplifizierung durch Hybridisierung geprüft werden.

Dient der Identifikation und Aktivitätsmessung bestimmter Gene vorzunehmen. Die Microarrays (1cm2 Plättchen mit Genmaterial drauf) dienen sowohl dem Einsatz bei einer Analyse über Änderungen der Genexpression als auch der Typisierung von Genmaterial.

Die einzelnen Felder auf dem Microarray sind dabei mit unterschiedlichen Fragmenten aus einzelsträngiger, fluoreszenzmarkierter DNA oder RNA beschichtet. Die zu untersuchende Probe wird zunächst mit einem weiteren Fluoreszenzfarbstoff markiert und anschließend auf das Microarray aufgebracht.

Liegt eine der auf dem Microarray komplementäre Nukleinsäuresequenz vor, so kommt es zur Bindung der Probe an das Substrat. Dabei entsteht eine Mischfarbe aus den beiden Fluoreszenzfarbstoffen, die dann mit Hilfe hochauflösender Laserkamera, auf ihre Position, Wellenlänge und Intensität detektiert werden kann.

• NGS: Sequenzierung ganzer Genome in kurzer Zeit
• Flüssige Biopsie: nicht invasive Alternative zu chirurgischen Biopsie. Z.B. können viele Infos über einen Tumor durch eine Blutprobe entdeckt werden. Die Spuren der Krebs DNA im Blut oder zirkulierende Krebszellen können Hinweise über die Genetik und Biologie des Tumors geben, was für die Behandlung

Durch spezifische Reize (Stressoren) hervorgerufene physische (und psychische) Reaktionen bei Lebewesen, die zur Bewältigung von Stressoren bewätligen.   

• Stress hat eine evolutive Wirkung: damit Belastungen besser ertragen oder letzendlich neutralisiert werden (Adaption)
• Übermässiger Stress, welcher nicht kompensiert werden kann führt zu Schäden

• Atrophie
  • einfache: Reduktion von Zellgrösse und Zellfunktion. --> reversible Zellverkleinerung, sowie des Gewebes durch Verminderung der Zellmasse. Verhältnis Organ-Grösse/Organvol. sinkt (oft). 
  • nummerische: Verkleinerung eines Organs durch Verminderung der Gesamtzellzahl ---> Verhältnis Organ-Grösse/Organvol. sinkt (oft)
• Hypertrophie:

Anstieg in Zellgrösse und Zellfunktion. dadurch Anstieg Verhältnis Organgrösse/organvol. ist auch reversibel. auch Gewebe kann wie bei Atrophie gesamthaft vergrössert werden. 

• Hyperplasie:

Anstieg der Zellzahl! Führt auch zum Anstieg der Organgrosse/Organvol verhältnis. Zellvermehrung durch Mitosen-->Organvergrösserung. Hyperplasie setzt auf Zellen mit Mitosefähigkeit---> zB Hepatozyten, Fibroblasten ---> Anstieg der Zellzahl. Hyperplasie kann also normal sein---> zB eben in der Leber nach einer Läsion, weil dann macht die Leber eben Hyperplasie. 

• Metaplasie:

Das ist noch reversible. Ist aber eine Vorstufe von Krebs. kann also gefährlich werden. dabei wird ein reifer Zelltyp durch einen anderen reifen Zelltyp ersetzt. Das metaplastische Gewebe ist widerstandsfähiger (Stress) gegenüber dem Vorgänger. 

• Dysplase:

Veränderungen von Zellgrösse, Form und Organisation. Beginn von neoplastishcen Veränderungen möglich--> Identitätsverlust---> immer pathologisch!!

• Mangelnder Gebrauch---> Muskeln (Muskelatrophie im Gips zB)
• Wegfall hormonaler Stimulation (Uterus nach Geburt zB)
• Verlust der Innervation (nicht nur Muskeln!)
• Verminderter Blutzufuhr (Raucherbein mit Muskelatrophie)
• Mangelernährung (Marasmus)
• Senile Atrophie: Wegsterben von einzelnen Zellen in permanenten Geweben
• Druckatrophie (zB durch Tumore)
• Kachexine durch Krebs (TNF) und Glukokortikoide aktivieren den Zellabbau, v.a. über Proteasomen

• Proteinabbau über den Ubiquitin-Proteasom Weg
• Autophagie (also wenn Zelle sich selber phagocytiert) und lysosomaler Zellabbau von Zellorganellen
• Telolysosomen enthalten nichtabbaubares Restmaterial (Lipofuscin bzw. Ceroid mit gelbbrauner Eigenfarbe); werden atrophe Organe braun, redet man von brauner Atrophie

Grob gesagt: bauen Proteine zu AS ab. Sind frei im Cytosol befindliche Proteinkomplexe und fungieren als multikatalytische Proteasen. Sie sind veranwortlich (in den eukaryotischen Zellen) für den Proteinabbau, welches auserhalb der Lysosomen stattfindet. 

Die hohe Akkumulation von AS durch den Abbau, die die Proteasomen bewerktstelligen kommt es zu Residiualkörpern (Lipofuszingranula), die dann in der Zelle liegen bleiben. ---> nennt man dann eben braunes FG

• Malnutritino
• Anorexia
• Corticotropinausschüttung
• Hypercortisolismus
• Recht HI
• Proinflamm.Zytokine
• Tumorfaktoren

Dadurch nimmt dann das Cytoplasma des Lebergwebes ab und es entstehen weite Sinusoide. --> insbesondere ersichtlich bei Kachexie bei Krebspatienten

Reversible Zellvergrösserung und damit auch des Gewebes/Organs durch Vermehrung von Zellkomponenten. Sie kann physiologischer oder pathologischer Natur sein. 

• durch Mehrbelastung: mechanisch, metabolisch, biochemisch
• durch Stimulation: hormonell,...

• Wachstumsfaktorstimulation: Jedes Gewebe reagiert auf unterschdl Signale--> zb insulin like growht factor I (IGF-1) ist in lastbedingter Hypertrophie erhöht; Testo; Östro;...
• Neuroendokrine Stimulation: in einigen Gewebe kann die andrenerge Signalisierung die die Hypertorphie einleiten/erleichtern
• Ionenkanäle: Ion Flussmittel kann eine Anpassung auf die gestiegene Nachfrage induzieren. Eine erhöhte Calcium Kanal Aktivität kann zu einer Hypertrophie führen
• Andere chemische Mediatoren: stets abhängig vom jeweiligen Gewebe, zB AngII oder Bradykinin können Hypertrophie unterstützen

morpholigsch:---> Zellkern und Cytoplasma Vergrösserung (Riesenzellen)

Induziert eine Proliferation des glatten ER. 

Xenobiotikum (also Fremdstoff) bindet an pregnane X Receptor (PXR) und an CAR (Constitutiveley active receptor)---> dies induziert CYP 3A und 2B----> Proliferation des glatten ER

die diploiden Axin2+ Hepatozyten! 

Wnt wird um die Vena centralis herum ausgeschüttet und kurbelt die Regenerigung der diploiden Axin2+ Hepatozyten an. Durch Klonvorgänge breitet sich dies dann über die ganze Leber hinaus. 

Der reversible Ersatz einer Gewebeart durch eine andere, in der Regel reversibel. Es ist eine ANpassung auf langandauernde Noxen! Dabei ist das neu entstandene metaplastische Gewebe widerstandsfähiger, aber funktionell dem ursprünglichen Gewebe minderwertiger! 

Reprogrammierung, keine Transdifferentation! dh wenn eine reife Zelle zu einer anderen reifen Zelle sich ändert!

Aber bei der Metaplasie entsteht aus einer Stammzelle eine neue Art von Zelle (unter dem Einfluss einer sich veränderten Umwelt), anstatt das normale. 

Also keine direkte Metamorphose!

Immer pathologisch! Kann zu einem Krebs führen, muss nicht. 

Grundsätzlich in allen Geweben möglich, kommt aber insbesondere in Epithelien vor.

Beispiele:

• toxisch: Trachea (Rauchen)
• entzündlich: 
  • Cervix uteri
  • Ösophagus Reflux
  • Asthmabronchitis (Becherzellmetaplasie)
  • Darmentzündungen
  • Harnblase

Komplikationen?

• Verlust der ursprünglichen Funktion!---> zB Mukusprod in der Trachea
• Transformation zu Krebs!---> Lunge, Cervix, Blase, Magen---> Dysplasie---> Krebs

• Glanduläre Metaplasie:

Ersatz von Plattenepithel durch glanduläres Epithel. --> bei gastro-ösophageale Refluxkrankheit: ein Teil des untern Ösophagus mit Plattenepithel wird durch ein columnäres Epithel ersetzt. Dies verursacht durch die anhaltende Magensäureproduktion. 

• Plattenepithel Metaplasie:

Ersatz von Drüsen Typ Epithel durch viel robusteres mehrschichtiges Plattenepithel. Gewöhnlich bei Rauchern in den Bronchien beobachtbar, oder in der Endocerivx Reaktion auf Aussetzung die sauren Milieus der Scheide

ungeorndete Wachstumsstrukuren. mit genetischen Veränderungen und geänderter Genexpesiion verbunden. Abweichung der Zell und Gewebestruktur. Alarmstufe Rot!

Zellulärer Stress kann zu Zellschäden führen. Bei Stress versucht die Zelle sich zu adaptieren. Dies kann sein in Form von:

• Atrophie
• Hypertrophie
• Hyperplasie
• Metaplasie
• Dysplasie
• Speicherung

Falls die Adaptation nicht möglich ---> kommt es zu Zellschaden. Sollte dieser Schaden mild sein, ist die Verletzung reversibel und die Zelle kann weider normal werden. sollte aber der Zellschaden progressive/stark sein---> irreversibler Schaden---> dadurch gibt es entweder Necrose oder Apoptose: sprich Zelltod. Aber schlimmstenfalls: kommt es zu Transformation! und das ist sehr gefährlihc!

Man spricht von einem „point of no return“, der den Zeitpunkt beschreibt, wo der Schaden irreversibel wird und somit keine Reparatur mehr möglich ist. Der Zellstoffwechsel bricht zusammen.

--> Kompensationsfähigkeit überschritten

1) ATP-Mangel:

• führt zu Zellödemen, da die Na-K-ATPase versagt und somit Na-Influx ↑ & K-Efflux ↓. Dem Na folgt H2O --> Ödem. Ebenfalls versagt die Ca-Pumpe, was zu [Ca]IZ ↑ führt = zytotoxisch:
  • a. ATP-Verbrauch ↑, da Ca-ATPasen aktiviert. Zelle schaltet auf anaerobe Glykolyse um --> Laktat & Pi -Akkumulation --> pHic ↓
  • b. Phospholipase, Proteasen, Endonukleasen werden aktiviert und bauen Membranen, Zytoskelett und Chromatin ab. Dadurch werden lysosomale Enzyme freigesetzt, die durch den pHic ↓ aktiviert werden.

2) ROS:

• a. Lipidmembran: peroxidative Zerstörung von Lipidmembranen --> Peroxide sind selbst reaktiv (v.a. ER, Mito betroffen)
• b. Proteinmodifikationen: Reaktion mit SH-Gruppe, die wichtig ist für die Enzymaktivität. Änderungen der Proteinstruktur führen zu Abbau, Reparatur oder Akkumulation.
• c. DNA-Veränderung: ROS macht Strangbrüchen (Mito), was zur Mito-Funktionsstörung führt und somit zur Hauptquelle für ROS, da eine fehlerhafte Atemkette besteht.

3) Membranschädigung:

• Hypoxie kann Membran direkt schädigen oder indirekt, wenn die oxidative Phosphorylierung beeinträchtigt und ATP-Produktion vermindert ist. --> Auswirkungen auf die Membranintegrität & -permeabilität

4) DNA Schaden & ungefaltene Proteine:

• Aktivierung von proapoptotischen Proteinen

1. Ischemie --> ↓ O2
2. Strahlen, entzündung, o2-toxizität, chemikalien, reperfusionsschäden: --> dadurch aktive O Radikale (O2-, H2O2, OH+) welche Zelle schädigen--> ROS

• Akuter Infarkt/Chronische Ischämie
• Blutverlust, Anämie
• Kreislaufversagen
• Tiefer Sauerstoffpartialdruck
• Atmungsstörung
• Blockiertes Hg (CO, CN-)

• schwellung (hydropische schwellung: wassereinstrom in die zellen. dies kann zB passieren bei einem akuten nierenversagen)
• verklumpen
• dispersion

• Permeabilität erhöht
• Lysis
• Condensation