Pharmakologie

Die totale Clearance errechnet sich durch die Addition der Clearance der einzelnen Eliminationsorgane. Die nicht-renale Fraktion beschreibt die Clearancefraktion, die im Fall einer Unterbrechung der Nierenfunktion einspringt. Deshalb muss man immer wissen, wie viel Prozent über Niere exkretiert wird und ob der Pat niereninsuffizient ist.

Formel: CLtot = CLh (hepatisch) + CLr (renal)

Bei der Clearancemessung wird Kreatinin als Referenzwert gebraucht. Gemäss diesem Wert kann man die Dosis des Medi festlegen

Halbwertszeit ist proportional zum verteilungsvol aber umgkehert proport zur Clearence! Sprich wenn ein medik eine hohe halbwertszeit hat wird logischweriwese auch Vd gross sein, aber die clearence klein! 

Vd sinkt => Konzentration sinkt schneller => Aber die Anfangskonzentration ist höher, weil es sich weniger gut verteilt. Die Elimination von Medikamenten geschieht vor allem durch die Leber und die Nieren. Das ganze Medikament wird durch diese zwei Wege in verschiedenen Proportionen abgebaut. Lipophile Moleküle werden häufig metabolisch eliminiert durch Oxidation durch Enzyme der Leber (CYP P450) und/oder konjugiert. Hydrophile Moleküle und polare Metaboliten werden über die Niere eliminiert. Die Konjugate befinden sich in der Niere und der Galle.

Grafik unten: wenn Vd tief, sinkt die Konz zwar schnell, aber dafür ist Anfangskonz höher als wenn Vd hoch, weil ist weiniger gut verteilt!

bei Clearence: wenn CL hoch ist, dann sinkt logischerweise die KOnz schneller, keineinfluss auf anfangskonz

Die Transportgeschwindigkeit ist proportional zur Konzentration der Substanz, die transportiert wird.

Für ca. 95% der Medikamente bei therapeutischer Dosis gilt: Glomeruläre Filtration, aktiver Transport, hepatischer Metabolismus: Enzyme > Substrat.

Nicht gültig für einige Substanzen: Enzyme < Substrate: gesättigte Bindungen: z.B. für Alkohol, Phenytoin, Salicylat, etc.

Eine verlängerte Perfusion (0. Ordnung) führt zu einem Plateau (steady state) bei dem die Zufuhr genau der Elimination entspricht.

oder anders gesagt in put entsricht genau dem output in dieser zeit.

vitesse delimination entspricht genau dem vitesse de perfusion .

Die Höhe des Plateaus hängt nur von der Perfusionsgeschwindigkeit Rin und der Clearance ab. Das Plateau hat dieselbe Halbwerts, wie die der terminalen Phase.

Die Absorption wird durch die Konzentration des Peaks und der Zeit zum erreichen des Peaks beschrieben. Die Prozesse geschehen gleichzeitig. Die Absorption ist nie komplett, deshalb braucht es auch einige Zeit, bis die maximale Konzentration erreicht ist. AUsser man hört mit der extravask gabe von mediks auf? oder?

was ist wenn man biodispo (F) senkt?die concentraiton max diminuiue 

was ist wenn man distrub vol erhöht? la concentraiton sera plus basse.

mais tmax ne change pas. nur conc.

Durch galenische Formeln und Herstellung kann man die apparente und die eliminierende Halbwertszeit einer Substanz verlängern, indem an sie so gibt, dass die

Substanz verlängert freigesetzt wird. Die Medieinnahme mit Essen führt häufig zu einem ähnlichen Prozess. Essen modifiziert die Bioverfügbarkeit

ich gebe ja einem patienten mehrere dosen. zB in einem intervallvon 4 std. konz senkt mit der zeit, aber genau dann gibt man die nächste dosis. ich fange dann aber nciht von konz niveau von null an sondern bei eier höheren konz. dadurch ist die konz max in der 2te dosis höher. dadurch eben accumuluatoin du medicament. nach gewissen dosen habe ich dann ein gewisses equilibre. nur in pharmakonkinetischen linearen 1.ordnung erreicht die akkum einen dynamischen steady state wo apport genau der elimin entsprciht. 

die akkum.rate hängt ab von der zuführung des mediks zwischen den intervallen (komisches t) und der halbwertszeit des mediks. 

Eine Substanz wird in regelmässigen Abständen gegeben, die kleiner sind als die Halbwertszeit. Sinkt die Konzentraiton nicht auf das Minimum, so kommt es bei der nächsten Gabe zu einer Akkumulation und es entsteht ein Plateau.

F = Absorption, D = Quantität, CL= Clearance, T = Periode.

2.bild entspricht der mittleren konzentration

quelle est la concentarion moyenne en etat de equilibre. wie kann ich aber die fläche darunter berechnen? basis mal höhe.

D ist biodispo?

CL clearance

komisches t ist tau.

après certain conc elle peuvent etre toxique. der raum zwischen seil tox und effiace nennt man marge therapeutique. und ich muss aufpassen dass ich mich genau in dieser marge beinfde. tiefer--->keine wirkung, höher---> tödlich. angenommen pat hat eine niereninsuff von der man nicht weiss und ich gebe 10mg/12h. dann wirds hochtoxisch weil die elimination nicht funtionniert. da kann man eben entweder die intervalle zwsichen den dosen verlängern, oder eine kleinere dosis geben in einem kürzeren intervall? aber geht nicht immer. je nach dem muss ich schauen welches medik usw.

wenn ich schneller equilibre erreichen wird, gebe ich une dose de charge ensuite je continue abec une plus petite concentraiotn .

Es kommt durch Akkumulation zu einem GG. Bei einer Insuffizienz liegt dieses GG jedoch höher und toxische Effekte sind möglich, auch mit der therapeutischen Dosis.

Akkumulation ist dann ohne Limit!

Dabei kommt es auch an, wie man das Medi verabreicht. Bei intravenöser Gabe sind die Sprünge viel grösser, als bei oraler Gabe. Dabei ist aber auch die maximale Wirkung kleiner. Bei einer retard-Gabe wird das GG weniger schnell erreicht, aber die Sprünge sind auch kleiner (für chronische Patienten).

Bei der Kinetik 0. Ordnung kommt es nicht zu einer limitierten Akkumulation, sondern die Konzentration steigt weiter, wenn D> Vmax. Die Elimination ist saturiert

und kann somit nicht erhöht werden. Bei Kinetik erster Ordnung kann die Elimination angepasst werden.

metabolismsus findet an versch orten statt. aber alle zellen haben fähighkeit stoffe zu metabol.

ausscheidung:

hepatobil. syst.

lungen: durch exhalation.

auch zB über milch. wenn ich weiss frau schwanger hat ein baby dann kann ich nicht medik geben welches über milch abgebaut wird.

leber macht plasmaproteine. diese haben fähigkeit pharmaka zu binden. es gibt eine fraktion von medikaemtn welche frei sind und die wo gebunden sind. zellen können nur die freien benutzen. wenn wir wenig plasma prots haben--> freie sind mehr---> höhere expostion zu mediks. das bezüglich verteilung.

diese werden also in der leber stark metab

Direkt ins Blut: intravenös, intramuskulär, subcutan, transdermal

- Die Pfortader vermeiden: rektal, sublingual (denn die zirkulation der zunge geht direkt ins internal jugular vien. und somit nicht teil des pfortadersystems. kein first pass effekt!), buccal, intranasal, Inhalation

- Direkt ins Zielorgan: intrathekal, intraokular, intraartikular

subling!

zB grapefruit bzw grapfefruit saft. das hat nämlich bergamottin. und das hemmt aktivität von vielen metab enzymen. dadurch hat man dann viele höhere plasmaspiegel von diesem mediks. das kann unter umständen gefährlich sein.

imipenem ist ein antimiobitkum wird auch in nieren metabol.

- Phase-I-Reaktionen: Oxidations- und Reaktionsreaktion und Hydrolyse

- Phase-II-Reaktionen: Konjugationsreaktionen

- Phase-III-Reaktionen: weitere Modifikationen von Konjugaten +

Transportprozesse und Elimination

Die Phasen stehen in keinem zeitlichen Zusammenhang und können parallel geschehen. in den meisten fällen führt diese modifiaktion auch zur inaktivierung. aber nicht immer so. saliciyl acid ist pharmakolgisch aktiv. erst dann conjugaution zu gluc ist nicht mehr aktiv.

Oxidation oder Hydrolyse. 

in vielen fällen macht man hydroxylgruppen. also werden zu hydroxylgruppen ugewandelt. aber auch ketogruppen oder aminogruppen.

hydrolysis:  das ist eine andere phase i reaation. wichtig weil dadruch liphohil gemacht. macht auch hydroxylgruppen.

• Im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten produziert
• Sie sind typischerweise Oxidasen (mehrheitlich Monooxygenasen)
• Enthalten eine Porphyrin-Gruppe (Fe = Hämeisen)
• Die Reaktion beinhaltet Schritte der Oxidationsreduktion, in welchen das im P450-Enzym enthaltene Eisen als ein Elektrontransporter funktioniert, um NADPH zum Sauerstoff zu transferieren.
• Der reduzierte Sauerstoff wird zum Arzneistoff transportiert, und eine –OH Gruppe wird hinzufügt (ein oxidierter Arzneistoff wird produziert).
• Das Hinzufügen einer –OH Gruppe erhöht die Hydrophilie des Arzneimittels und beschleunigt seine Ausscheidung.
• P450-Enzyme sind am Metabolismus von ca. 75% der Arzneistoffe beteiligt.
• Es gibt 57 Cytrochrom P450-Enzyme, aber nur 5 davon sind für den Metabolismus der meisten Pharmaka verantwortlich.
• Die Mehrheit der Oxidasen CYP P450 haben mehrere Substrate, was die Metabolisierung zahlreicher Xenobiotika ermöglicht und auch die Aktion auf gleiche Substrate aber mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten zulässt. Jedoch sollten Enzyme spezifisch sein. Das CYP 3A4 kann verschiedene Substrate metabolisieren, weil es bei einer Ligandenbindung seine Konformation drastisch verändern kann. So kann sich die active site öffnen.

Ist verantwortlich für den Metabolismus folgender Substanzen:

o der Mehrheit der Benzodiazepine

o der Mehrheit der HIV-Protease Inhibitoren

o der Mehrheit der nicht-sedierenden Antihistaminika

- Ist in der Leber und im Gastrointestinaltrakt hoch ausgedrückt.

- Bei der Expression von CYP3A4 werden bis zu 50-fache interindividuelle Unterschiede beobachtet! (Pharmakogenetik beschäftigt sich mit diesem

Thema).

- Der Grapefruitsaft-Effekt wirkt hauptsächlich an CYP3A4.

Chemische Verbindungen, welche geeingete funktionelle Gruppen für die Konjugation aufweisen. Das wären:

• Hydroxy (-OH)
• Amine (NH2)
• Carboxy (-COOH)

Glucuronsäure (ein Zucker), gehört zur häufigsten Konjugationsgruppe. Die Zugabe einer dieser Substanzen macht den Metaboliten hydrophiler, wodurch die Ausscheidung über Urin oder Faeces vereinfacht wird.