Pharma 3.1

Inhibiteur de la Thrombine, anti coag oral
– Pas de test de coag, Antidote: Ac anti-dabigatran (Idarucizumab pour saignements sévères)
– forme active après clivage par estérase plasm.
– Distribution: substrat de P-gp
– Demi-vie terminale 12 -14h
• Glucuroconjugaison, élimination rénale
•indés: Hémorragie, Interactions avec les inh. de la P-gp, et autres médi affectant l’hémostase
– Contrindiqué en cas d’insuff rénale sévère

- anti-agrégant plaquettaire

• liaison (irréversible) et inactivation de la COX-1 
(persistance de l’effet plusieurs jours)
• Inh. synthèse TXA2, faible dose (100 - 160 mg/j.)
• Analgésique, anti-inflammatoire, antipyrétique
• Indications: diminution resténose, thromboses après angioplastie ou stenting vasculaire
• indés: hémorragie, contrindication:3ème trimestre, Interactions médicamenteuses

- anti-agrégant plaquettaire
• Promédicament :activé par CYP450
• inh. récepteur purinergique à l
ADP ( P2Y1/12) sur plaquettes, inh. l'aggrégation induite par l
ADP. 
• Indications: diminution resténose et thromboses après angioplastie, prévention des thromboses
• indésirables : saignements ecchymoses, 
hématomes, interactions médicamenteuses

Inhibiteur réc GPIIbIIIa, anti-agr plaqu.

– Ac monoclonal contre GPIIb/IIIa, réc pour fibrinogène, vitronectine
– Utilisation: stenting vasculaire pour infarctus aigü: prévention de la resténose (iv)
– indés : hémorragie, thrombopénie si utilisations répétées

Anti-agrégant plaquettaire

– antagoniste non peptidique du réc IIb/IIIa, inhibe la liaison du  fibrinogène
– indication : angor instable, infarctus sans onde Q (iv)
– indés : hémorragie

-donneur de NO

• faibles doses: relax veines >> artères: diminution P télédiast, Diminution du retour veineux et de la pression de rempl télédiast, baisse des besoins en O2, diminution précharge (+++) et postcharge (+), peu d’effets sur la résistance vasc systémique

• hautes doses: diminution postcharge et pression systolique et diastolique, tachycardie réflexe

• Effet de 1er passage, admin sublinguale (biodisponibilité 70%), pic plasm et effets après 4-6 min.

– Alternatives: iv, spray, admin transdermique

• Tolérance proport. à dose et fréquence d’admin

• indés liés à la vasodilat (céphalées,vertiges, hypotension)

• Indications: traitement crises d’angor, IC gauche sévère

• Contrindic: admin avec les inh de la PDE5 (sildénafil): risque hypotension

-donneur de NO

• faibles doses: relax vv >> aa: diminution P télédiast, Diminution du retour veineux et de la P de rempl télédiast, baisse des besoins en O2, diminution précharge (+++) et postcharge (+), peu d’effets sur la résistance vasc systémique

• hautes doses: diminution postcharge et pression systolique et diastolique, tachycardie réflexe

• Admin orale: biodispo 70% (forme retard)

• Indic: traitement à long terme du syndrome coronaire, de l’IC chr. (en association)

Antag canaux calciques (L)

Anti-arythmique!

Effets: Vasodilat (coronaire) dihydropyridines > vérapamil > diltiazem, effets sur la postcharge (+++) peu d’effet sur la précharge (+), Baroréflexe avec augmentation compensatrice du tonus symp, ↓ de la contractilité <3 : dilti ≥ véra >> dihydropyr., anti-arythmiques ( suppression l’automaticité au noeud SA et conduction au NAV) : dilti, véra >> dihydro (effet ‘use-dependent’)

Antag canaux calciques type L, Dihydropyridines

vasodil artères!

Effets: Vasodilat (coronaire) dihydropyridines > vérapamil > diltiazem, effets sur la postcharge (+++) peu d’effet sur la précharge (+), Baroréflexe avec augm compensatrice du tonus symp, ↓ de la contractilité <3 : dilti ≥ véra >> dihydropyr., anti-arythmiques                          (suppression l’automaticité au noeud SA et conduction au NAV) : dilti, véra >> dihydro (effet ‘use-dependent’)

• Bonne biodisp, Nifédipine: latence de l’effet après dose orale: 30 – 60 min, demi-vie env 2 h, Amlodipine: abs plus lente, longue demi-vie, métabolisme par CYP 3A4.

• indés : liés à la vasodilat, hypotension, vertiges, céphalées, péjoration possible de l’angor, tachycardie réflexe. oedèmes périph, toux somnolence...

• Indic: prévention de l’angor, angor instable, angor lié à l’exercice, Infarctus du myocarde: pas d’évidence de bénéfice dans le traitement aigü, ni dans la prévention secondaire, Hypertension artérielle (longue . vie)

– diminuer la sévérité et la fréquence des attaques de l’angor d’effort (prophylaxie à long terme), Effet inotrope et chronotrope négatif, diminution de la consomm. de O2, Diminue les effets cardiaques de la ‘surstimulation’ symp liés à la lésion ischémique et à l'IC

– Attention chez les patients avec réserve myocardique réduite, peut provoquer une décompensation de la fonction cardiaque gauche

– Diminution du remodelage cardiaque, hypertrophie

Efficacité des β-bloquants: diminution de la fréqu et de la sévérité des crises d’angor liées à l’exercice, Amélioration de la survie chez les patients avec IC, Mortalité augmentée (??) chez les patients avec cardiopathie ischémique et fréquence cardiaque > 70/ min, Diminution de la mortalité de la mobidité de l’IC avec traitement à long terme (carvédilol, métoprolol)

-indés: liés à l’effet inotrope négatif: ne pas administrer en phase aigüe si la fonction cardiaque n’est pas connue

-Contrindic: asthme, syndrome obstructif chronique, syndrome de Raynaud, autres syndromes ischémiques périph

(métoprolol = cardiosélectif)

-diurétiques

-anti-hypertenseur

anti-hypertenseurs

inhibiteurs du système rénine-angiotensinealdostérone

IECA

anti-hypertenseurs

antagonistes des récepteurs AT1 à l’AgII

•dynamique: Inh compétitifs de l’HMG-CoA réductase (synth. hép de cholestérol), diminution de la synthèse du cholestérol hépatique, augm de l’expression hép des réc aux LDL et de la clairance plasm des LDL

•cinétique: 1er passage important (OATP1), biodispo syst. 5-30%, limite les effets indés, principalement CYP3A4 (exception pravastatine -> sulfation)

-doubler dose --> +6% réd LDL chol

-efficacité: diminue la mortalité due à évênements cardiovasc., les évênements cardiovasc et AVC

Buts thérapeutiques: Définir la cible: diminution de LDL-C de 20-30% ou plus, Prévention 1° maladie athéromateuse chez patients à risque, Prévention 2° de la maladie coronarienne et de l’ictus chez des patients avec athérosclérose symptom., Traitement des hypercholestérolémies fam.

• indés: Douleurs musculaires, troubles g-i, elévation des transaminases hép (1%), mais hépatotoxicité et insuffisance hépatique rares, Myopathies, effet dose-dépendant, attention aux interactions médicamenteuses, Troubles neurocognitifs, insomnies

A éviter pendant la grossesse : tératogène

• Anticorps monoclonaux contre PCSK9: inhibiteurs, Augmentation des LDLR sur hépatocytes, diminution du taux de LDL-C plasmatique, Synergie avec les statines

-cinétique: admin s.-c. 1x/2semaines, Absorption : tmax 3-7 j, 1/2vie: 17-20 jours

-indés: infections resp sup., nasopharyngites, Myalgies, arthralgies, insomnies, troubles cognitifs, élévation des transaminases

Indication: Hypercholest, familiales, en assoc. avec dose max. supportée de statines ou autre hypolipémiant

• Effets: inhibe l’abs intest de cholest., inh du transporteur NPC1L1 (pas d’inh. transport TG)

--> inh. de l’incorporation de cholest dans chylomicrons, diminution de l’apport de cholest dans le foie, augm expression réc au LDL

• Utilisation : en association avec les statines

• indés: douleurs abdo, diarrhées, flatulence. Fatigue, Myalgies., Augmentation d'ALAT et/ou ASAT

résines échangeuses d'anions

Effets: Résines (+) non résorbées, liant les acides biliaires, inh cycle entérohép -> déplétion du pool d’acides biliaires, augm. synthèse à partir de cholestérol, de l’expression de LDL-R, et de la clairance plasm des LDL, diminution des LDL-C, Augm. synth des TG, synergie avec les statines

indés: troubles intestinaux, constipation, acidose hyperchlorémique, Interactions médicamenteuses : diminution de l’abs de vit. D, acide folique, digoxine, coumarines, thiazides, thyroxine, etc

Effets: Ago des réc PPARα --> Stimulation de la lipoprotéine lipase, Stimule l’oxydation des acides gras, Modifie l’expression des apolipoprotéines, Modifie la clairance des VLDL, dim. des taux de VLDL et des TG (50%), dim. plus modérée des LDL (10%), augm des HDL

Cinétique : Glucuro-conjugaison puis élimination rénale, Forte liaison aux protéines plasm., contrindiqués en cas d’IR et hép

• Biodispo basse (foie), limitation des effets indés syst

Indésirables : Myopathies: myosite, rhabdomyolyse ( en association avec statines), Prédisposition aux calculs biliaires

vit B3 qui est utilisée à des doses supra-physiologiques, effet sur les HDL

indés: flush

bloquer des canaux Na

efficacité du bloc augmente avec la fréqu cardiaque, bloc fréquence-dépendent (usedependent block).

• Augmentation du seuil d’excitabilité (dépolarisation nécessaire plus importante), augm intervalle QRS

• diminution de l’excitabilité,diminution de l’automaticité et vitesse de conduction

• Toxicité: arythmies dues à phénomènes de ré-entrée

Lidocaïne:

– traitement / prévention des tachycardies, fibrillation ventriculaire

– anesthésique local

anti-arythmique, antagoniste β2 non-sélectif

• Inhibition des courants Ca2+

• inhibition de la repolarization,

• diminution courant de pacemaker (dépolarisation plus lente pdt période réfractaire) - ralentit la conduction, augm la période réfractaire au noeud AV

Antagoniste β-adrénergique non sélectif, anti-arythmique

• Inhibition des courants Ca2+

• inhibition de la repolarization,

• diminution courant de pacemaker (dépolarisation plus lente pdt période réfractaire) Ralentit la conduction, é la période réfractaire au noeud AV

– inhibition directe des canaux hERG, courant IKr , prolongation du QT

– Indications : tachy-arythmies ventriculaires, FA

– Effets indésirables: prolongation de l’intervalle QT, torsades de pointe (dose-dépendent)

• Prolongation du potentiel d’action par bloc des canaux au K+ (surtout IKr), diminution de l’automaticité

• Prolongation de l’intervalle QT. Peuvent avoir des effets pro-arythmiques (torsades de pointe)

• Egalement interaction avec récepteurs β adrénergiques et autres canaux Na+ et Ca2+

• Effets peu spécifiques (bloc canaux K+ et Na+, inhibition non compétitive β-adrénergique)

• Indication dans tachycardies ventriculaires et supra-ventriculaires (iv),

maintien d’un rythme sinusal en cas de fibrillation auriculaire

• . vie 10-100 jours (amiodarone), analogue de l’hormone thyroïdienne

(amiodarone), interagit avec le récepteur thyr.

• Nombreux effets indésirables: altérations de la fonction thyroïdienne

(hypo / hyper), photosensibilité, dépôts cornéens, fibrose pulmonaire

irréversible, toxicité hépatique (dronédarone)

• Bloc des canaux au Ca2+ (type L) anticalcique

• Effets principalement au noeuds SA et AV:

– diminution vitesse de conduction jusqu’à bloc AV,

– augmentation de l’intervalle PR, diminution de la réponse ventriculaire dans la FA

• Egalement vasodilatation: baroréflexe et activation sympathique

Indications

• Prévention des tachycardies supraventriculaires, diminution du rythme cardiaque chez les patients avec fibrillation auriculaire.

• En utilisation avec digoxine: reduit l’élimination rénale

• Active le récepteur A1 (GPCR),

– stimule les courants IKACh.

– Inhibe les courants Ca2+ stimulés par l’AMPc intracellulaire.

– Raccourcissement du potentiel d’action, augmentation de la période

réfractaire au noeud SA, ralentit l’automaticité au noeud SA et la conduction AV

• Indication: tachycardie supraventriculaires

• Administration : iv en bolus, . vie courte, quelques sec.

• Effets indésirables : douleurs thoraciques après injection, dyspnée, asystolie transitoire

• Effet inotrope positif

• Effet vagotonique :

– activation des courants IKACh.

– Inhibition des courants Ca2+ au NAV, augmentation de la période réfractaire

• Indications: contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients avec FA

• Effets

– Bradycardie

– Inhibition courant pacemaker If (contrôle la déplorisation diastolique spontanée au noeud sinusal

• Effets indésirables

– Cave bradycardie !

• Indication:

– chez des adultes en rythme sinusal présentant une insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35% et une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm

– en complément d'une thérapie standard optimale (en accord avec les recommandations en vigueur)

• Réduction des évènements cardiovasculaires (mortalité cardiovasc ou hospitalisation pour aggravation de l'IC

SABA, ago béta 2

• courte durée d'action (2-6 h)

Indications: Asthme, BPCO

Effets indésirables

– Trémor: effet direct sur le muscle squelettique

– Tachycardie: effet sur récepteurs β2 cardiaques

(oreillettes) et sur vaisseaux périphériques (vasodilatation)

– Hypokaliémie: effet direct sur le muscle, entrée de K+ dans la cellule (rare)

– Agitation, nervosité

LABA, longue durée d'action ( ~12 h)

Indications:

– Asthme

– BPCO

Effets indésirables

– Trémor: effet direct sur le muscle squelettique

– Tachycardie: effet sur récepteurs β2 cardiaques (oreillettes) et sur vaisseaux périphériques (vasodilatation)

– Hypokaliémie: effet direct sur le muscle, entrée de K+ dans la cellule (rare)

– Agitation, nervosité

SABA

Indication salbutamol

• Traitement et prévention des bronchospasmes dans l'asthme bronchique et la bronchite chronique avec ou sans emphysème pulmonaire.

• Traitement du bronchospasme aigu et prévention de l'asthme d'effort.

• Traitement d'entretien de l'asthme chronique et de la bronchite chronique

• Effets indésirables: en général rares

• Fréquents: Tremblements (des mains en particulier), céphalées

• Occasionnels: Palpitations, tachycardie.

• Précautions -> liste

LABA

Indication

•traitement à long terme des affections obstructives réversibles des bronches liées à l’asthme bronchique et à la bronchite chronique avec ou sans emphysème pulmonaire.

•Traitement à long terme des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) avec réversibilité partielle de l’obstruction bronchique.

Pharmacocinétiques

– Bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥15%) 10 à 20 minutes après inhalation;

– pas d’ effet maximal avant 3 heures,

– durée d’action est d’au moins 12 heures.

•Métabolisme par l’enzyme CYP3A4

Effets indésirables

•Fréquents: palpitations. Occasionnels: tachycardies.

•Fréquents: crampes musculaires. Tremblements, agitation, céphalées

Ipratropium: SAMA, Tiotropium: LAMA

• Pharmacodynamie

– Analogue de l’atropine : antagoniste du r.cepteur M3 (M3 : IP3, ↑Ca2+ i

• Indication

– Idem que LABA/SABA,….. mais moins efficaces

– En monoth.rapie ou en combinaison pour le traitement aigu et de longue dur.e

• Pharmacocin.tique

– Des pics plasmatiques obtenus quelques minutes après l’inhalation

– demi-vie ipratropium: 1.5 – 3.5 h, tiotropium : 27-45h

• Effets indésirables:

• Fréquent: maux de t.te; vertiges, s.cheresse de bouche, naus.es;troubles de la motilit. intestinale. Occasionnellement: r.tention urinaire.

• inhib. des phosphodiestérases (III et IV), augm de l'AMPc / GMPc, antago compétitif des réc à l'adénosine type A1

• Effets:

• relaxation de la musculature lisse

• anti-inflammatoire: effets sur médiateurs de l’inflammation

• Indication:

– Obstruction bronchique réversible lors d’asthme bronchique ou de pneumopathie obstructive chronique (COPD).

– L’administration parentérale de théophylline est réservée au traitement de l’état de mal asthmatique.

• Métabolisme : CYP1A2

• Effets indésirables:

• très fréquents: hypokaliémie, augmentation du taux de calcium sérique, hyperglycémie, hyperuricémie, modification des électrolytes sériques. Tachycardie, arythmies, chute de la pression artérielle, palpitations. Troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhée. diurèse accrue, augmentation de la créatinine sérique

• Marge thérapeutique étroite (drug monitoring) :

– cible thérapeutique plasmatique : 30-100 μM,

– effets indésirables > 100 μM

• Intoxications:

– nausées – vomissements, céphalées, palpitations, hypotension, douleurs précordiales, tachycardie, agitations, convulsions

CSI

–haute affinité pour récepteurs aux glucocorticoïdes

Indication/effets

–Anti-inflammatoire

–Efficace pour prévenir les symptômes et améliorer les fonctions pulmonaires

–Affections obstructives des voies respiratoires telles qu’asthme bronchique, bronchite chronique obstructive, dans lesquelles une corticothérapie d’entretien est indiquée.

•Cinétique: budénoside: biodisponibilité systémique: 38% de la dose administrée, délai effets jusqu’à plusieurs heures après l’inhalation