10 Stoffwechsel - Jelezarov III

Phase 2 der Biotransformation wird auch Konjugationsphase bezeichnet. Die zu entsorgenden Produkte der Phase 1 werden mit körpereigenen Verbindungen verknüpft. Die Konjugate tragen ausreichend polare und geladene Gruppen und werden dadurch gut wasserlöslich, was die
Ausscheidung ermöglicht.

Eine weitere Möglichkeit ist die Kopplung von Carboxylgruppen an Aminosäuren und Peptiden (Glycin, Glutamin, Glutathion). Es entstehen Säureamide. Hierfür muss die Carboxylgruppe zuerst aktiviert werden, indem sie zu einem Coenzym A-Derivat überführt wird. Ein Beispiel ist die Bildung von Gallensäuren. Cholesterin wird in Phase 1 zu Cholsäure umgewandelt. Die Carboxylgruppe wird unter Energieverbrauch in der Form eines Thioesters mit
Co-A aktiviert und reagiert dann mit Glycin oder Taurin zu Säureamiden.

In einigen bekannten Fällen wird ein an und für sich harmloser Stoff durch Biotransformation zu einer gefährlichen Verbindung

Auf diesem Weg wird Alkohol in der Leber mit Hilfe von zwei Enzymen abgebaut (Abb. 8). In einer ersten Phase wird der Alkohol durch das Enzym Alkoholdehydrogenase (ADH, EC 1.1.1.1) zu Acetaldehyd abgebaut. In einer zweiten Phase erfolgt der Abbau von Acetaldehyd in Acetat mit Hilfe des Enzyms Aldehyddehydrogenase (ALDH; EC 1.2.1.3). Acetat wird anschliessend durch die Acetyl-CoA-Synthetase in Acetyl-CoA umgewandelt, welches Substrat für den Citratzyklus, den Fettsäurezyklus und die Cholesterinsynthese ist. Die Fettsäuresynthese wird durch AcetylCoA gesteigert. Dies führt zur Anhäufung von Fettsäuren in der Leber und bei übermässigem Alkoholkonsum zu einer Fettleber (Lebersteatose).

Dieser Abbauweg generiert NADred.

Unter physiologischen Bedingungen und mässigem Konsum von Alkohol wird der grösste Teil des Alkoholabbaus durch die ADH getätigt. Das Enzym besitzt eine niedrige Substratspezifität und wandelt auch andere Alkohole um. ADH wird nicht durch Alkohol induziert (auch bei chroni-
schem Alkoholkonsum nicht).

MEOS besitzt einen wesentlich höheren Km-Wert als die ADH, d.h. MEOS setzt Ethanol bei höheren Blutalkoholkonzentrationen um.
-> der Abbau durch MEOS beginnt bei 0.5‰ Alkohol im Blut.

CYP2E1 ist ein leckhaftes Enzym (leaky enzyme). Der oxidative Reaktionsmechanismus von CYP2E1 produziert hoch-reaktive Sauerstoffradikale (ROS = reactive oxygen species).
-> Diese reagieren mit Proteinen und Lipiden.

 läuft über die Katalase in den Peroxisomen der Leber ab
-> Hauptfunktion des Enzyms ist die Entgiftung des Wasserstoffperoxid (H2O2) durch Disproportionierung zu H2O und O2
  -> Hauptfunktion des Enzyms ist die Entgiftung des Wasserstoffperoxid (H2O2) durch Disproportionierung zu H2O und O2

Das hierzu benötigte H2O2 wird über eine NADPred- oder Hypoxanthin-Oxidation unter Beteiligung von Oxidasen oder über β-Oxidation von Fettsäuren in Peroxisomen gewonnen

• ADH-vermittelte übermässige Produktion von NADred
• Durch alle 3 Abbauwege generiertes übermässiges Acetyl-CoA
• Induktion der Aktivität microsomaler Enzyme des MEOS, insbesondere CYP2E1
• Schädigungen durch Acetaldehyd

Ethanol wird in zwei Schritten zu Acetat oxidiert. Beide Schritte erfordern die Reduzierung von NADox zu NADred. Die anfallenden Reduktionsäquivalente (NADred) und das als Endprodukt aller drei Abbauwege entstehende Acetyl-CoA

• hemmen die Gluconeogenese
• hemmen die Fettsäureoxidation
• steigern die Synthese von Glycerin-3-Phosphat (α-
• Glycerophosphat), Fettsäuren, Triacylglycerinen
• Steigern die Synthese von Ketonkörpern

Sowohl Acetyl-CoA als auch NADred hemmen die Pyruvatdehydrogenase (PD) (s. Kapitel "Regulation des Kohlenhydrat-Stoffwechsels"). Pyruvat kann dadurch nicht oxidiert werden und nicht in den Citratzyklus eintreten. Als alternativer Weg für Pyruvat bleibt die Reduktion zu Lactat, die durch das hohe [NADred]/[NADox]Verhältnis praktisch irreversibel ist. Es entsteht Hyperlactacidämie (exzessive Konzentration von Lactat), die zur Acidose führt. Das durch die Oxidation von Alkohol anfallende Acetyl-CoA wird teilweise für Fettsäuresynthese verbraucht, die durch das hohe [NADred]/[NADox]-Verhältnis begünstigt wird. Das Ausmass der Fettsäuresynthese ist jedoch vom Angebot an Citrat abhängig. Da die Konzentration von Oxalacetat im Mitochondrium niedrig ist (kein Nachschub durch die anaplerotische Reaktion aus Pyruvat), und die Mitochondrien im Allgemeinen durch die Wirkung von Aldehyd morphologisch beschädigt werden, läuft der Citratzyklus verlangsamt. Ein wesentlicher Teil von Acetyl-CoA wird in den Weg der Ketonkörpersynthese eingeleitet. Wegen der hohen Konzentration von NADred ist β-Hydroxybutirat die dominierende Form der Ketonkörper (anders als bei der Diabetes-bedingten Ketosis). Die Überproduktion von Ketonkörpern (Carbonsäuren) führt zu einer metabolischen (Stoffwechselbedingten) Acidose. Auch bei max. saurem pH des Urins (pH ~ 4.5) werden die beiden Säuren (pKa ~ 4.4) zum grössten Teil als Anionen ausgeschieden. Zurück bleiben die Protonen und der pH sinkt unter 7.2. Klinisch ist die alkoholische Ketoacidose eine der wichtigsten Formen einer metabolischen Acidose: Lactat und ßHydroxybutyrat vermindern kompetitiv die Harnsäuresekretion im Nierentubulus, wodurch es zum Gichtanfall
kommen kann.

MEOS verwenden molekularen Sauerstoff (O2) und bauen ein Atom davon als Hydroxylgruppe ins Substrat ein. Das andere Sauerstoff-Atom wird in der Regel durch NADPred zu H2O reduziert
-> Die Aktivierung mikrosomaler Enzyme aus der Gruppe der Monooxygenasen birgt die Gefahr einer übermässigen Produktion von ROS 
  -> die wichtigste Quelle von ROS im Körper.

Acetaldehyd ist ein sehr starkes Zellgift, das zur Zelldysfunktion oder zum Zelltod führen kann. Im Prinzip wird Acetaldehyd durch die Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) oxidativ in die untoxische Essigsäure (Acetat) überführt. Acetaldehyd in hohen Konzentrationen hemmt jedoch ALDH und verlangsamt seinen eigenen Abbau. Die Haupteffekte sind Förderung der Lipidperoxidation und sehr rasche kovalente Modifikation von Proteinen. Vor allem Lysin-Seitenketten werden acetyliert. Modifizierte Proteine verlieren ihre Funktion oder bieten neue Antigendeterminanten an und lösen Immunreaktionen aus.

In der Resorptionsphase ist der Stoffwechsel in einer anabolen Lage. 
-> Organismus mit Nährstoffe überschwemmt
-> Anstieg der Blutglucose-Konzentration
  -> fördert die Ausschüttung von Insulin

Insulin ist das dominierende Hormon in der Resorptionsphase

Grosse Mengen von Glucose können von der Leber aufgenommen werden. Auf der Ebene einzelner Hepatocyten sind dafür die hohe Kapazität des GLUT-2 Transportes und der hohe Km-Wert der Glucokinase (die hepatische Hexokinase) verantwortlich.

Gleichzeitig ist das übergeordnete, sog. portale Signal wirksam. Unterschiede in der Glucose-Konzentration in der Arteria hepatica und in der Pfortader lösen über bis jetzt noch nicht bekannte molekulare Mechanismen eine parasympatische, cholinerge Signalgabe aus, welche zur erhöhten Glucoseaufnahme in der Resorptionsphase führt.

Die stark erhöhte Konzentration von Glucose-6-phosphat stimuliert einerseits die Glykolyse und den anschliessenden oxidativen Abbau von Acetyl-CoA im Citratzyklus; es wird Energie in der Form von ATP gewonnen. Andererseits wird die Glyko-
genbiosynthese aktiviert.

Steigende Konzentrationen von Produkten verlangsamen den Abbau von Glucose. Bei aktiv laufender Glykolyse und nachfolgendem oxidativen Abbau von Pyruvat im Citratzyklus arbeitet die Elektronentransportkette mit hoher Kapazität, weil das Angebot an reduzierten Elektronen-Carrier hoch ist. Wenn die maximale Kapazität des Elektronentransports erreicht wird, steigen die Konzentrationen von Acetyl-CoA, NADred, ATP und Zwischenprodukten des Citratzyklus.

Mit der Zeit steigen die Verhältnisse NADred/NADox, ATP/AMP und Acetyl-CoA/CoA sowie die Konzentrationen von Pyruvat und Citrat an. Dies verursacht eine Verlangsamung des oxidativen Abbaus von Glucose durch Reprimierung mehrerer Schlüsselenzyme der Glykolyse (PFK, PK), des Citratzyklus (Citrat-Synthase, Isocitrat-DH, α-Ketoglutarat-DH), sowie der PDH
(durch Stimulation der PDK, welche PDH durch Phosphorylierung inaktivieren). 

Die Glykogensynthese wird durch Aktivierung der Glykogensynthase beschleunigt. Die Effekte der Hemmung von Glykogenolyse und Citratzyklus führen zu einem "Stau" von Glucose-6-phosphat. 

Die Ausschüttung von Insulin hat die folgenden Auswirkungen.

1. Insulin steigert die Glykogensynthase durch Auslösung einer Enzymkaskade, die Phosphorylierung und Inaktivierung der Glykogensynthase-Kinase (GSK3) als Resultat hat. Dadurch wird die Glykogensynthase mehrheitlich in die unphosphorylierte und aktive Form a überführt.
2. Insulin fördert die Aktivierung der Phosphodiesterase 3D, die cAMP zu 5'AMP hydrolysiert und dessen Spiegel senkt. Als Folge wird einerseits die inaktivierende Wirkung von PKA auf Glykogensynthase aufgehoben. Andererseits wird PP-1 nicht mehr durch cAMP inhibiert und beschleunigt die Bildung der aktiven, unphosphorylierten Glykogensyntase a

 Der Muskel kann Glucose und Fettsäuren zum Energiegewinn ausnutzen. Da in der Resorptionsphase der Spiegel der freien Fettsäuren tief ist (s. später) wird Glucose im Muskel oxidativ zur Energieproduktion verwendet. Typischerweise werden die Energiebedürfnisse mit nur einem Teil der aufgenommenen Glucose gedeckt; der Rest dient zum Auffüllen der Glykogendepots im Muskel. 

Im Fettgewebe wird Glucose ähnlich wie im Muskel oxidativ abgebaut. Ein Teil der in die Glykolyse eintretenden Glucose wird allerdings zur Produktion von Glycerin-3-phosphat verwendet, welches für die Veresterung von
Fettsäuren zu TAGs als Substrat dient.