10 Stoffwechsel - Jelezarov III

Die Resorptionsphase als eine "Phase der Speicherung" ist auch mit aktiver Proteinbiosynthese ausgezeichnet. Die Proteinsynthese wird durch Insulin stimuliert und durch allgemeine Regulationsfaktoren wie das Angebot an Aminosäuren und der Energiestatus begünstigt. Auf molekularer Ebene hat das Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin) eine entscheidende Rolle nicht nur für die Proteinsynthese (Ribosomenbiogenese, Translation) sondern auch für die Zelldifferenzierung und ggf. die Proliferation.

Im Unterschied zu Glucose zeigt die Konzentration von Plasmalipiden Schwankungen in einem relativ breiten Bereich

In der Postresorptionsphase werden Fettsäuren ausschliesslich durch Lipolyse im Fettgewebe produziert und in die Zirkulation freigesetzt.

Entscheidend für die Umschaltung von Lipidspeicherung, die in der Resorptionsphase dominierend ist, auf Lipolyse, die zum Konzentrationsanstieg der Plasmafettsäuren in der Postresorptionsphase führt, sind die tiefe Insulinkonzentration (tiefes Insulin/Glucagon-Verhältnis) 

Die in der Postresorptionsphase zu beobachtende gesteigerte Lipolyse im Fettgewebe wird in erster Linie durch Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) verursacht.

Die qualitative Umschaltung auf Mobilisierung und Abgabe von Glucose sowie auf Produktion von Ketonkörpern geschieht unter dem Einfluss von zwei Faktoren:
1) tiefes Insulin/Glucagon-Verhältnis, welches auch mit Hilfe von adrenergen Stimuli zur Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration führt und
2) gesteigerte Verfügbarkeit von Fettsäuren.

Katecholamine sind potente Hemmer der Insulinsekretion; deren Freisetzung bewirkt eine rasche Senkung des Insulinspiegels. Es stellt sich eine Lage mit mässig erhöhten Konzentrationen von Adrenalin, Noradrenalin und Glucagon und niedriger Konzentration von Insulin ein 

Bei abfallender ATP-Konzentration kann der ATP-Mangel durch die Bildung von ATP aus 2 ADP unter Bildung von AMP teilweise vermindert werden. Das in allen Zellen vorhandene Enzym Adenylat-Kinase (auch Myokinase genant) katalysiert die Reaktion: 2 ADP ↔ ATP + AMP. In der Zelle ist typischerweise die Konzentration von ATP+ADP viel grösser als diejenige von AMP. Als Folge der Adenylat-Kinase-Aktivität verursachen deswegen kleine Änderungen der ATP-Konzentration grosse relative Schwankungen der AMP-Konzentration
-> Möglichkeit für eine empfindliche Modulation von AMP-abhängigen Prozessen
  -> AMP-abhängige Kinase (AMPK) wird in Anwesenheit von AMP aktiviert.

Effekte von AMPK in unterschiedlichen Geweben:

• Hepatocyten
   Verminderung u.a. der Gluconeogenese, Cholesterin-, Fettsäure- und Triacylglycerinsynthese und zur Stimulation der Fettsäureoxidation. 
• Skelettmuskulatur 
  stimuliert die aktivierte AMPK die β-Oxidation von Fettsäuren und die Bildung von Mitochondrien. Ausserdem verstärkt sie die Glucoseaufnahme über
  einen Insulin-unabhängigen Mechanismus und fördert die Glykolyse
• Fettgewebe
   hemmt die aktivierte AMPK sowohl die Fettsäuresynthese, als auch die Lipolyse durch Inaktivierung der hormonsensitiven Lipase
• meiste Zelltypen
   hemmt die aktivierte AMPK sowohl die Fettsäuresynthese, als auch die Lipolyse durch Inaktivierung der hormonsensitiven Lipase
• Pankreas und Hypothalamus
   Während im Pankreas die Sekretion von Insulin inhibiert wird, stimuliert AMPK das Hungergefühl über den Hypothalamus. Die Fettgewebehormone Leptin und Adiponectin vermitteln einen Teil ihrer metabolischen Effekte über die Aktivität der AMPK
  -> systemische Regulation des Metabolismus

Wie schon diskutiert, reagiert der Organismus auf kurzfristigen Hunger (beispielsweise Nahrungsentzug über Nacht) mit einer Minderung des Insulin/Glucagon-Verhältnisses als Antwort der Senkung des Blutglucosespiegels in der Postresorptionsphase. Viele Gewebe erfahren auch sanfte adrenerge Stimuli.
-> Die Glykogenolyse läuft auf Hochtouren, Fettdepots im Fettgewebe werden mobilisiert, die Gluconeogenese wird aktiviert. (Obligate Glucoseverbraucher werden mit Glucose versorgt.)
-> Der Muskel als grösster Energieverbraucher schaltet auf Oxidation von Fettsäuren als Quelle zum Energiegewinn um.
=> Diese Postresorptionsphase geht in einen Zustand über, der manchmal als gluconeogenetische Phase bezeichnet wird. Diese Phase dauert 2-3 Tage.

 Die Bereitstellung von Substraten für die Gluconeogenese wird ständig erhöht. Die aktive Lipolyse im Fettgewebe setzt Glycerin frei. Allerdings sind Alanin und Glutamin die wichtigsten Substrate, die die Gluconeogenese antreiben. Diese zwei Aminosäuren werden an das Blut abgegeben und sind die Hauptprodukte der Proteolyse von
Muskelproteinen, die u. a. stark durch die tiefe Insulinkonzentration beschleunigt wird.

Gluconeogenetische Phase: Zunehmende Proteolyse im Muskel

Die Glucose-Konzentration sinkt weiter, wenn auch sehr langsam. Die Insulinkonzentration ist auch sehr tief; beim gleichzeitigen Anstieg der Glucagonkonzentration ist auch das Verhältnis Insulin/Glucagon sehr klein. Die Konzentration von Leptin sinkt als Folge des Insulinmangels (Insulin ist ein potenter Stimulator der Leptinsekretion) und der verkleinerten Masse des Fettgewebes (Lipolyse wird aktiv betrieben) dramatisch ab. Die fehlende Leptin-Signalgabe reduziert den Verbrauch von Energie. Ein weiteres wichtiges Signal, welches allumfassend die metabolischen Aktivitäten und speziell den Abbau (Proteolyse) von Muskelprotein drosselt, ist die Sen-
kung des Spiegels des Trijodthyronins (T3)

Die erhöhte Konzentration von Fettsäuren im Plasma verursacht einige wichtige Umstellungen im Metabolismus.
-> Freie Fettsäuren steigern in der Leber die Ketonkörpersynthese durch Induktion der an der Ketonkörnerbildung beteiligten Enzyme. Der Effekt der freien Fettsäuren auf die Genexpression wird u. a. durch PPARs vermittelt.

-> In der Leber führt die Aktivierung von PPARα zur Induktion von Enzymen für den Fettsäureabbau, insbesondere durch Induktion der CarnitinAcyl-Transferase (CPT-1) und damit zu einem beschleunigten Transport in die Mitochondrien, ferner zur Steigerung der Synthese der Enzyme für die Ketonkörpersynthese und zur Repression der Schlüsselenzyme für die Synthese der Fettsäuren.

-> Im Muskel erhöhen PPARγ,δ die Transkription
von Genen für Enzyme der β-Oxidation.

Steigerung der Ketonkörperproduktion ist ein besonders effizienter Mechanismus zur gleichzeitigen Einsparung von Glucose und Muskelprotein.

Die Ausnutzung von Ketonkörpern bedeutet, dass das Gehirn sowie auch andere Gewebe Brennstoff aus den Fettdepots beziehen.
-> Dies führt zu einer bedeutenden Entlastung des Bedarfs an Glucose als obligate Energiequelle.

Die Niere liefert einen sehr wichtigen Beitrag zur Energieversorgung: Sie nimmt vermehrt Glutamin ein, welches effizient metabolisiert wird und als Substrat für Gluconeogenese in der Niere dient. Nach manchen Abschätzungen kann die Niere 1/3 bis 1/2 der neusynthetisierten Glucose bereitstellen (bei chronischem Hunger).

Beim Hungern verwendet der Skelettmuskel fast ausschliesslich Fettsäuren (und Ketonkörper) als Energiequelle. Die Aufnahme und der Abbau von Glucose in der Glykolyse werden gehemmt. Dadurch wird erreicht, dass Blutglucose bevorzugt zur Deckung des Glucosebedarfs der
obligaten Glucoseverbraucher zur Verfügung steht. Dieser Mechanismus wird als Randle-Zyklus bezeichnet

Bei andauerndem Hunger sinkt die Konzentration von Trijodthyronin und die Proteolyse wird verlangsamt. Die Ausschüttung von (Nor-) Adrenalin hat eine unterstüt-
zende anabole Wirkung.

Ab der ungefähr dritten Woche des Nahrungsentzugs stellt sich ein steady-state metabolischer Zustand ein

Körperliche Arbeit bei ca. 65% der maximal möglichen Leistung führt zu einer ca. 10-fachen Steigerung des Energieverbrauchs

O2-Verbrauch (relativer O2-Verbrauch) ist ein direktes Mass für die Leistung der Gewebe

Interessant ist die Fähigkeit des Skelettmuskels und des Herzmuskels, den O2-Verbrauch kurzfristig um das 20-fache resp. 4-fache zu steigern. Ebenfalls bemerkenswert an den O2-Verbrauchsdaten ist der hohe und konstante O2-Verbrauch im Gehirn (20%).