Zellbiologie 2 ZHAW HS14

Acetylcholin

Wird aus Cholin und Acetyl-CoA synthetisiert

Vermittelt Erregungsübertragung zwischen Nerv und Muskel an der neuromuskulären Endplatte.

Wichtierg Transmitter im ZNS

Transmitter im VNS (von erster auf zweite Nervenzelle und im Parasympathikus von zweiter auf Zeilorgan)

Bahnen in welchen sich der Neurotransmitter Acatylcholin im ZNS bewegt.

Drei grosse Bahnsysteme werden unterschieden die hier aber sicher NICHT gelernt werden.

Verbindung zwischen motorischer Nervenfaser (motoneuron) und Muskelfaser

Eine muskelfaser besitzt nur eine neuromuskuläre Endplatte, aber ein motoneuron kann mehrere Muskelfasern ansteuern.

Acetylcholin wird in Synpatischen Spalt ausgeschüttet und dochkt an Rezeptoren der Muskelfaser, welche Ionenkanäle öffnen und somit Depolarisation der Muskelzelle ermöglichen.

Dies führt zu einem Sich ausbreitenden Aktionspotenzial und somit letztendlich zur Kontraktion der muskelzellen.

Nikotinische Rezeptoren = Rezeptoren an die auch Nikotin bindet = Ionotrope Rezeptoren

Muskarinische Rezeptoren = metabotrope Rezeptoren = GPCR

Acetylcholin bindet an Rezeptor Na+ Kanal öffnet sich und Lässt Na+ in die postsynaptische Zelle strömen.

Dies führt zur depolarisation der postsynaptischen Zelle

Je nach Rezeptortyp andere Wirkung von Acetylcholin (ACh)

Bei M1, M2 und M5-Rezeptoren löst die Bindung von ACh ein Spätes EPSP oder eine Kontraktion der glatten Muskulatur aus. Im gehirn Jedoch können ACh-Rezeptoren für die halluzinogene wirkung von Drogen verantwortlich sein.

Curare ist ein Antagonist für Acetylcholin, das heisst es besetzt Acetylchon Rezeptoren, aber ohne dessen Kanäle zu öffnen.

Curare kann als medikament eingesetzt werden kann aber auch Tödlich wirken das es zu muskellähmungen führen kann.

Wir im den Neuronen durch 2-stufige Synthese aus Tryptophan gebildet.

und durch Monoaminooxidase (MAO) abgebaut

Tryptophan muss Bluthirnschranke passieren und kunkurriert dabei mit anderen Aminosäuren. Es muss dafür frei vorliegen und nicht an proteinegebunden sein.

Leute mit wenig freiem Tryptophan im verhältnis zu anderen Aminosäuren eher depressiv

Baut Serotonin ab.

Kann an 14 verschiedene Rezeptoren andocken die meisten davon GPCR

Herz-Kreislauf-System

Lunge und Nieren gefässverengend

Skeletmuskulatur gefässerweiternd

Im ZNS beeinflusst es fast alle Hirnregionen

Als Neurotransmitter im Synaptischen Spalt

Wird diffus über freie Nervenendigungen ausgeschüttet

Magen-Darm-Trakt

Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen

Fürht zu Peristaltik und kann Erbrechen verursachen

Euphorie und Unruhe

hemmt appetit und schmerz- sowie Temperaturempfinden

stört den schlaf-wach-Rhytmus

sind eine biologisch und medizinisch wichtige Stoffgruppe, Dopamin und seine Derivate umfasst

Biosynthese findet in den Nebennieren und im ZNS statt.

Haben Dpppelfunktion als Hormone und als Neurotransmitter.

Die wichtigsten natürlichen Stoffe sind Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin.

Leiten sich aus der Aminosäure Tyrosin ab.

Dopaminerge Neuronen befinden sich im Zentralnervensystem und hier vor allem im Mittelhirn

Dopamin ist aber auch ein Neurotransmitter in einigen Systemen des vegetativen Nervensystems und reguliert hier die Durchblutung innerer Organe.

Dopaminrezeptoren gehören zu der Familie der GPCR.

5 Verschiedene Rezeptoren D1-D5, D1 und D5 aktivieren Zellen, D2-D4 Zelle wird inaktiviert und K+-Kanäle geöffnet.

D1 und D5: konz. an cAMP in Folgezelle und dadurch wird  ausschüttung von Acetylcholin der Folgezelle erhöht.

D2-D4: führt zu Abbau von cAMP in Folgezelle Acetylcholinauschüttung der Folgezelle wird gehemmt.

Dopamin wird nach freisetzung wiedre  in die Präsynaptische Zelle aufenommen und dort durch Monoaminooxydasen abgebaut.

Morbus Parkinson ist eine degenerative Krankheit des Extrapyramidalmotorischen Systemem (EPS).

Dabei sterben Zellen der substantia nigra ab, welche Dopamin herstellen. Neben Dopaminmangel kann auch ein Serotonin- und Noradrenalinmangel festgestellt werden.

Zu wenig Dopamin führt dann zu einem Relativen überschuss an Acetylcholin.

Morbus Parkinson ist eine degenerative Krankheit des Extrapyramidalmotorischen Systemem (EPS).

Dabei sterben Zellen der substantia nigra ab, welche Dopamin herstellen. Neben Dopaminmangel kann auch ein Serotonin- und Noradrenalinmangel festgestellt werden.

Zu wenig Dopamin führt dann zu einem Relativen überschuss an Acetylcholin.

Psychostimulierende Wirkungen wie Kokain oder Amphetamin und wirkt wie ein Dirigent auf viele Instrumente ein.

Es greift sowohl an den Prä-, wie auch den Postsynaptischen Acetylcholinrezeptoren an. Bei der Bindung an diese Rezeptoren kommt es zur Ausschüttung unterschiedliche Neurotransmitter wie Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, und Endorphinen.

Wirkung beruht auf Katecholaminausschüttung in den sogenannten Belohnungsarealen der Grosshirnrinde.

In Zigaretten eine ganze Reihe von Substanzen, die sich in ihrer Abhängigkeitsauswirkung potenzieren.
 

Wichtigster inhibitorisch wirkender Neurotransmitter im ZNS

Synthese aus Glutamat über die Glutamat-Decarboxylase

Rezeptoren: Ionotrope GABA_A Rezeptoren öffen Chloridkanäle, Metabotrope Rezeptoren (GABA_B) sind G-Protein gekoppelt.

GABA A: Hyperpolarisation durch öffnung der Cl-Kanäle und somit inhibitorisches Signal

GABA B: Hyperpolarisation durch erhöhte öffnungswahrscheinlichkeit der K-Kanäle und somit inhibitorisches Signal.

Endorphine sind: Körpereigene Opiopeptide die durch Schmerz und Stress ausgelöst werden.

Alle Endorphine haben ein gemeinsames Strukturmerkmal: vier Aminosäuren Tyr-Gly-Gly-Phe

Sie binden an Opioidrezeptoren und regeln Empfindungen wie Schmerz, Hunger und Produktion von Sexualhormonen

Körpereigene Endorphine führen im Gegensatz zu exogenen Opiaten nicht zu Körperlichen Abhängigkeit.

Morphine und Codein binden an Opioidrezeptoren.

Die Opioidrezeptoren (ungenau auch als Opiatrezeptoren bezeichnet) befinden sich im zentralen und peripheren Nervengewebe; eine höhere Dichte findet sich im Thalamus.

An die Opioidrezeptoren docken endogene Liganden an sowie opioidhaltige Narkoanalgetika.

G-Gekopellte Rezeptoren.

Cyclin-Dependant-Protein-Kinases

Konstant während des Zellzyklus vorhanden

Phosphorylieren die Zielproteine spezifisch an Serin und Threoinin Reste

Bilden Komplexe mit Cyclinen (aktivität der CdKs wird durch Zykline gesteuert)

regulieren Aktivität von CdKs

werden in jeder Zyklusrunde neu gebildet und wieder abgebaut.

Die Cyclinkonzentration spiellt eine wichtige Rolle bei der Zeitlichen bestimmung der Vorgänge des Zellzyklus

Kinasen bzw CdKs werden über die Komplexbildung mit den Cyklinen aktiviert.

Zusätlich wird ihre aktivität aber auch über Phosphorilierung sowie Dephosphorilierung an jeweils bestimmten Aminosäruen reguliert. (hemmung oder aktivierung möglich)

zudem sind auch inhibitoren bekannt, welche die Interaktion zwischen Cyclin und CdK verunmöglichen

Retinoblastom

Wird durch den G1-CdK Komplex phosphoryliert und ist ein Tumorsupressorprotein ( wenn es nicht phosphoriliert ist, wird der G1-Checkpoint nicht überschritten.)

Rb bindet an E2F so das dieses nicht frei vorliegt. wird Rb phosphoryliert kann bindung zweischen E2F und Rb nicht stattfinden --> E2F liegt frei vor und kann expression verschiedener gene veranlassen.

Mutation von pRb kann verhindert Bindung an E2F und erhöt Chance für Tumorbildung!

G1 Checkpoint = Restriktionspunkt

Weil sich an diesem Checkpoint entscheidet, ob die Zelle einen Weiteren Zellzyklus durchläuft oder aber in die G0-Phase wechselt. Ist der Restriktionspunkt überschritten muss der Gesamte Zellzyklus durchlaufen werden. (Point of no Return)

E2F ist ein Transkriptionsfaktor, welcher durch Rb gehemmt wird

Transkriptionsfaktoren lagern an DNA an und leiten die Expression verschiedener Gene ein.

E2F ist gehammt solang es an Rb gebunden. Während Zellzyklus wird Rb phosphoryliert und löst sich von E2F so dass verschiedenste Gene Exprimiert werden können.

E2F reguliert sich bei Freisetzung selbst hoch und regt auch die Produktion von Cyclin E an --> positiver Feedback Loop

Teile des Erbgutes einer Zelle, die den Übergang vom normalen Wachstumsverhalten der Zelle zu ungebremstem Tumorwachstum fördern

entstehen durch Veränderungen von Gensequenzen (Mutationen), die für das normale Zellwachstum, die Zellteilung und die Zelldifferenzierung eine Rolle spielen

Protoonkogene sind Vorstufen von Onkogenen und werden durch schädliche Einflüsse (ionisierende Strahlung, chemische Substanzen oder Viren) in die krebserzeugende Form verwandelt. Es sind heute mehr als 100 (Stand: 2004) Protoonkogene bekannt. Alle Zellzyklus-Kontrollgene sind potentielle Protoonkogene, da ihre Veränderung bzw. Dysfunktion den Verlust der Kontrolle über die Zellteilung bedeuten kann

Gene die für Produkte codieren, welche Zellwachstum und Tumorbildung hemmen.

Prinzipielle alle gene welche: reperatur von DNA-Schäden, Chromosomenstabilität, oder Zellvermehrung kontrollieren.

Mutation welche zur Inaktivierung von Tumorsupressorgenen führt kann Tumorbildung zur Folge haben.

Mitosis Promoting Factor (MPF) markiert den Checkpoint G2

Komplex aus CdK1/CyclinB (CdC2/CyclinB)

MPF muss vorhanden sein um G2-Checkpoint zu überlaufen und in Mitosephase einzutreten. Es muss aber nicht nur Komplex gebildet sondern der Komplex (CdK1/CyclinB) auch durch Posporylierungs und Dephosphorylierungsreaktionen aktiviert werden. Deshalb verspäteter aber Starker anstie von MPF aktivität im verhältnis zur CyclinB konzentration!

1. CdK1 bindet an CyclinB

2. 2 Phosphatreste werden auf CdK1 übertragen einer aktivierend der andere Inhibitorisch

3. Phosphatase (cdc25) wird aktiviert und der Inhibitierende Phosphatrest entfernt --> MPF ist aktiv

4. Positives Feedback von aktiviertem MPF an cdc25 so das noch mehr MPF aktiviert wird!
 

Aktiviertes MPF löst durch Phosphorilierung von anderen Proteinen folgende Vorgänge aus:

1. Kondensation des Chromatins

2. Abbau der Zellkernmembran

3. Fragmentierung des Golgi und ERs

4. Formation des Spindelapparates

Anaphase Promoting Comlex werden zu Ende des M-Checkpoints gebildet, wenn alle Chromosomen mit ihren Kinetochoren an jeweils einer Mitosespindel verbunden sind.

Solange noch freie Kinetochoren vorhanden werden diese die Ausbildung eines Proteinkomplexes fördern, welcher den Fortgang der Mitose hemmt und somit die APC bildung verhindert. Wenn alle Kinetochoren besetzt kann APC Aktiv werden was folgende Auswirkungen hat:

1. Proteine welche die Kinetochoren zusammenhalten werden gespalten, so dass die einzelnen Schwesterchromatiden voneinander getrennt werden können.

2. Cyclin B wird abgebaut und der Zyklus damit beendet.

Signal, dass von Aussen an die Zelle gelangt.

z.B durch andocken eines Liganden an einen Membranrezeptor.

Ist das Signal in die Zelle weitergereicht worden wird sich in der Zelle die Konzentration an "second messengern" verändern.

Veränderung der Konzentration von kleinen Molekülen im Zellplasma (second messenger) führt zur weiterleitung und einer vielfachen Verstärkung des Signals.

Wichtige second Messenger sind: cAMP, Calziumionen, IP3, DAG
 

Rezeptoren mit 7 Transmembranhelices die ganz verschiedene Signale übertragen können.

Können Agonisten und Antagonisten binden:

Agonisten binden und führen zur Signalweiterleitung

Antagonisten binden, es wird aber kein Signal weitergegeben.

Bestehen aus drei Proteinuntereinheiten (alpha, beta und gamma)

Alpha bindet GTP und besitzt eine GTPase Aktivität (d.h. sie kann GTP zu GDP + P umsetzen und sich so selbst inaktivieren), im inaktiven Zustand ist GDP gebunden

Beta und Gamma zerfallen nicht weiter.

Beta vermittelt den austausch von GDP und GTP

Gamma ist für die Kopplung in der Zellmembran verantwortlich

G(alpha S) : wandert zur Adenylat Cyclase führt zur erhöhung der cAMP konzentration

G(alpha I): erniedrigung der cAMP Konzentration innerhalb der Zelle

G(alpha q/11): Erhöht IP3 und DAG konzentration innerhalb der Zelle

G(Beta,Gamma) Aktiviert Kalium Kanäle

1. GPCR liegt inaktiv vor, alpha UE hat GDP gebunden, alpha UE und gamma UE sind miteinander verbunden.

2. Ligang bindet an Rezeptor und verursacht Konformationsänderung

3. Konformationsänderung übeträgt sich nach innen, wo alpha UE angelagert ist.

4. Alpha UE verliert affinität zu GDP und GDP löst sich von Alpha UE dafür bindet GTP an Alpha UE

5. Soblad GTP an Alpha verliert Alpha affinität zud anderen UEs und Rezeptor und Dissoziiert

6. Wenn Alpha UE nach einer Gewissen zeit GTP zu GDP hydrolisiert hat kehrt sie sie an der Freien Stellen des GPCR Rezeptors zurück.

Die Aktivierte Alpha UE kann (je nach Art des G-Proteins) zur aktivierung von unterschiedlichen Second Messengern führen.

1. cAMP fürt dann zur Aktivierung der Phosphokinase A

2. DAG oder IP3 führen dann zur aktivierung der Phosphokinase C