Ullrich - Blut und Immunsystem

Kortex: unreife Thymozyten, Epitheliale Zellen, Makrophagen

Medulla: Reife T-Zellen, DC, Epitheliale Zellen, Makrophagen

4. Woche: Lymphatische Stammzellen wandern in die
Thymusanlage

12. Woche: Differenzierung in Mark- und Rindenzone
Thymus ist funktionsfähig

Späte Fetalzeit, Postnatal: Besiedlung der T-Zell-abhängigen Regionen

Lymphatische Progenitorzell

-> Doppelt Negative Zelle (weder CD4 noch CD8)

Differenzierung, Expansion

-> Doppelt Positive Zelle (CD4 und CD8)

Differenzierung zu einer von drei Zell-Arten

-> CD4 / CD8 / Treg

Durch thymische Epithelzellen im Kortex

-> Ziel: Elimination unbrauchbarer T-Zellen

- Nur Thymozyten mit "funktionierendem" TCR (erkennen mit mittlerer Affinität MHC Komplexe) sollen sich weiterentwickeln

- Thymozyten mit keiner/zu niedriger Affinität werden vernachlässigt -> Tod

-> TCR vermittelt positives Signal für Überleben seiner Zelle

Durch DC an der Kortex/Mark-Grenze

-> Ziel: Vermeidung von Autoreaktivität und Erzeugung von zentraler Toleranz gegen eigenes Gewebe

- Alle DP Zellen kontrolliert auf TCR mit zu hoher Affinität für körpereigene Antigene

- potentiell "autoreaktive" T-Zellen werden eliminiert

-> TCR vermittelt negatives Signal, welches zum Tod einer Zelle führt (Apoptose)

- erkennt TCR auf DP-Zellen einen MHC2-Komplex bei gleichzeitiger Erkennung von CD4 an MHC2, reifen CD4-T-Zellen

- erkennt TCR auf DP-Zellen einen MHC1-Komplex bei gleichzeitiger Erkennung von CD8 an MHC1, reifen CD8-T-Zellen

-> CD4-Reifung benötigt stärkere Signale, jedoch trotzdem mehr CD4 als CD8-T-Zellen

Zentrale Toleranz:

Elimination autoreaktiver T-Zellen während der Entwicklung

Periphere Toleranz:

- T-Zellen werden durch fehlen kostimulatorischer Faktoren (CD28) anergisiert

- T-Zellen werden durch regulatorische Zellen (CD25, CD4 Treg) unterdrückt

autolog: vom eigenen Körper

syngen: körper des eineiigen Zwillings

allogen: Körper einer anderen Person

xenogen: Tier zu Mensch

Prätransplantationsphase:

Spender/Empfängerauswahl (Gewebetypisierung)

Transplantationsphase:

Chirurgie

Posttransplantationsphase:

Transplantatabstossung, Immunsuppression

Übertragung gesunder Blutstammzellen zur Erneuerung der Blutbildung und des Immunsystems

Quellen:

Knochenmark: klassische HSCT, <1%

Blut:                    periphere HSCT, <0.1%

Nabelschnurblut

1. - allogen: Spendersuche (HLA-Kompatibilität), Gewinnung der Stammzellen

  - autolog: Stammzell-Mobilisierung (G-CSF, GM-CSF) Gewinnung der Stammzellen (Stammzellreinigung)

2. Myeloablation ("Leerung" des Knochenmarks)

3. Transplantation: venöse Infusion

4. Ansiedelung im Knochenmark

Nach Myeloablation: 10-15 Tage Aplasie (keine Blutzell-Neubildung)

- Induktion proinflammatorischer Zytokine durch
myeloablative Therapie (TNFa, IL-1, IL-6)

-> Nekrose durch Chemo aktiviert Abräumfunktionen

- Aktivierung der Empfänger-APC (DC)

- Präsentation von Gewebeantigenen

- APC - Spender-T-Zell Interaktion, Aktivierung der Spender-T-Zellen

- GvHD -> Spender-Zellen attackieren Körpereigene Antigene

-> Gut: Graft versus Leukemia -> Angriff auf übriggebliebene Tumorzellen

• Nichtsteroidale Antiphlogistika
• Glukokortikoide
• Zytostatika
• Calcineurininhibitoren (z.B. Ciclosporin A)
• Zytokine, Zytokinrezeptoren
• Antikörper gegen Zytokine und Oberflächenstrukturen
• Proliferationshemmer (z.B. Sirolimus)

Regulieren mRNA-Trannskription im kern, Runterregulierung NFkB

Wirken an T-Lymphozyten, Granulozyten, Phagozyten, Endothelzellen, Fibroblasten

niedrig dosiert:
- moderate entzündungs-hemmende Wirkung!

hoch dosiert:
- schnell eintretende und stark immunsuppressive Wirkung!

Indikationen:
• Autoimmunerkrankungen
• Allergien
• Transplantation
• Akute Transplantat-abstoßung

Nebenwirkungen:
• Vollmondgesicht (M. Cushing)
• Wachstumsstörungen bei Kindern
• Verzögerte Wundheilung

Hemmung der T-Zell-Aktivierung

•Blockade der TCR-Signaltransduktion und Blockade der NF-AT abhängigen Zytokin-Synthese (IL-2, CD40L)

- Ciclosporin A

- Tacrolimus, FK 506

•Blockade der IL-2 Wirkung (Lymphozytenproliferation)

- Sirolimus, Rapamycin

- Everolimus

•Zyklisches Polypeptid aus Tolypocladium inflatum (norwegischer Bodenpilz)
•11 AS, neutral, hydrophob
•wichtigstes Immunsuppressivum der letzten Jahrzehnte!

Wirkt auf Cyclophilin -> senkt Calcineurin -> senkt NF-AT (nuclear factor of activated T-cells, Transkriptionsfaktor) -> senkt IL-2, IL-2R

•Makrolid-Antibiotikum aus Streptomyces tsukubaensis (entdeckt in Japan)
•50-fach wirksamer als CsA

Tacrolimus wirkt auf FK-bindendes Protein -> senkt Calcineurin -> senkt NF-AT (nuclear factor of activated T-cells, Transkriptionsfaktor) -> senkt IL-2, IL-2R

• 1977 entdecktes Makrolid-Antibiotikum aus Streptomyces hygroscopius (von der Osterinsel „Rapa ui“)
• deutlich geringere Nephrotoxizität als CsA / Tacrolimus

Struktur ähnlich zu Tacrolimus, unterschiedlicher Mechanismus

- Hemmt Proteinkinase mTOR (mammalian target of rapamycin)

-> Hemmt Proteinsynthese und Zellzyklus (G1-S)

Immunsupprimierend:

IFN-ß1a (Avonex), IFN-ß1b (Betaferon): Multiple Sklerose
IL-1ra (Anakinra): Rheumatoide Arthritis
TNF-a-Rezeptor (Enbrel®): Rheumatoide Arthritis

Immunstimulierend:

IL-2 (Proleukin): metastasierendes Nierenzellkarzinom

• Infektionen

– Bakterien (E. coli, Enterobacter, Staph. aureus (MRSA), Listerien, Legionellen)
– Pilze (Candida, Aspergillen)
– Viren (CMV, EBV, Herpes)
– Parasiten (Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii)

• Erhöhtes Tumorrisiko

– Hauttumore
– Lymphome
– Kaposi-Sarkom

Phylogenetisch jung, Antigen-spezifisch, Induzierbar
Setzt nach Infektion später ein
Erzeugt immunologisches Gedächtnis

Beispiel: T-Lymphozyten, B-Lymphozyten

Lysozym (Enzym in Tränenflüssigkeit und Speichel), tötet Bakterien

Schleim und Flimmerepithel obere Respirationswege, reinigen Atemwege

Hornschicht und Säureschutzmantel der Haut, Verdauungsflora

Spülung der Blase, saures Milieu der Scheide

Salzsäure Magen, alkalisches Milieu Zwölffingerdarm,

- Mikroorganismus wird über IgG/IgM (oder alternativ über besondere Membranstrukturen) und anschliessendes Anhaften von C3b kenntlich gemacht

- anschliessend Entstehung eines Membranangriffskomplex (C5-C9) -> Perforiert Membran der Zielzelle

- Einstrom von Ionen und Lyse der Zelle

Herkunft: Knochenmark (CD34 Stammzellen)

Verbreitung: Lymphatische Gewebe, fast alle nicht-lymphatischen Gewebe

APC, Expression von MHC1 und MHC2

Nehmen Antigene auf, präsentieren sie mit MHC-Molekülen

Anschliessende Reifung der DC mit Exprimierung Co-Stimulatorischer Moleküle, Wanderung in Lymphatisches Gewebe und Interaktion mit T-Zelle

- eng gekoppelte Gene, die für MHC-Moleküle kodieren

- polygenisch (mehrere Genorte)

- polymorph (mehrere Allele pro Genlocus)

- in allen kernhaltigen Zellen, bindet CD8 (überwachen permanent Intaktheit der Zellen)

- präsentiert permanent intrazelluläre Antigene (über Proteasom abgebaut)

-> bei Infizierung/Tumor gibt es neue Antigene auf Oberfläche

- alpha-Kette und beta2-Mikroglobulin

- APC (Makrophagen, DC, B-Zellen), bindet CD4

- präsentiert extrazelluläre Antigene (über Phagozytose / Endosom abgebaut)

-> bakterielle Antigene, parasitäre Antigene

- alpha- und beta-Kette

- Expression über IFN-gamma erhöht, über IL-10 erniedrigt

1. MHC2 bindet an TCR (CD4 erkennt MHC2 -> bindet kein MHC1)

2. CD80/86 (nur bei aktivierter APC) erkennt und bindet an CD28

3. APC sezerniert Cytokine -> Cytokin-Rezeptoren der T-Zellen

Ausserdem: positives Feedback der T-Zellen über IFN-gamma führt zu mehr Expression, mehr Kommunikation -> Lawine

Kontakt muss mehrere Minuten aufrecht erhalten werden für ausreichende Signalübertragung

- Befestigung über Adhäsionsmoleküle (Immunologische Synapse)$

- Supramolecular Activation Cluster (SMAC) -> Tintenfisch-Saugnapf-Struktur (aussen Adhäsion, innen Kommunikation)

centralSMAC: TCR/CD28 - MHC/CD80

peripheralSMAC: LFA-1 - ICAM1

Versch. Aktivierungswege:

Immunoeffektorisch über T-Zelle, Gruppensignale, Opsonierung

Aktiver Makrophage produziert TNF-alpha -> Entzündungsbotenstoff, Autokrine Aktivierung -> führt zu Ausschüttung von IL-12 (T-Zell-Aktivator)

T-Zelle schüttet IFN-gamma und TNF-alpha aus, stärkere Aktivierung

Kreislauf bis zu Freisetzung von Radikalen aus Makrophagen

B-Zelle braucht Signale von Antigen und von T-Zelle

1. Kreuzvernetzung des B-Zell-Rezeptors (von Antigen)

2. CD40/CD40L-Interaktion an der MHC2-Bindungsstelle (CD40L wird erst nach Aktivierung der T-Zelle durch MHC/CD80/86-Komplex der B-Zelle produziert + exprimiert)

-> gegenseitige Stimulation

Induktionsphase:

Aufnahme des Antigen durch APC, APC-Migration in lymph. Gewebe, Präsentation zu CD4 T-Helferzellen

Effektorphase:

Klonale Expansion CD4, Aktivierung B-Zellen, Antikörper-Prod., Aktivierung CD8

Rezirkulation aktivierter T-Zellen und Antikörper zu m Ort der Infektion, Ausschwärmen in andere Gewebe zur "Alarmierung"

Terminationsphase:

Elimination der Pathogene, Beendigung der Immunantwort (über negatives Feedback), Immunologisches Gedächtnis

Bei APC: CD8-Zelle erkennt MHC1 und costimulatorisches CD80/86-Molekül -> Aktivierung

Zellen ohne eigene Costimulatorischen Moleküle erhalten Hilfe von CD4-Helferzellen -> Cytokin-Ausschüttung

ev. weitere Wege, CD-4 Ausschüttung aufgrund inflammatorischen Milieus

- Kontakt mit Zielzelle startet Freisetzung von Granula mit Perforin und Granzymen

- Perforin bildet Pore in Zielzellmembran, Granzyme kommen in die Zelle

- Granzym aktiviert Zellapoptose

- Aktivierung durch KAR (Killer Activating Rezeptors)

- Interaktion mit Makrophagen (IL-12, IL-15 aktiviert NK, NK sezernieren IFN-gamma)

- NK-Zellen tasten Körperzellen ab, falls kein MHC1 vorhanden ist, zerstören sie die Zelle (MHC1 inhibiert KAR)

Weitere Aktivierung bei Erkennung Antikörper-beladener Zellen -> Granzyme/Perforin
 

- geringer bis gar kein Durchlass von autoreaktiven B- und T-Zellen

- Proinflammatorische Zytokine im Blut (IFN, TNF) könnten für Öffnung sorgen wenn viel in Peripherie vorhanden

- Proinflammatorische Zytokine im Hirn (IFN, TNF, IL-1, IL-6) können Bereitschaft erhöhen, Zellen des Immunsystems durchzulassen

- Antiinflammatorische Zytokine im Gehirn (TGF-beta) übernimmt sofort wenn die Inflammation vorbei ist

Astrozyten: CD95

- apopt. Ligand für T-Lymphozyten, vorhanden im Gewebe und an der Membran

Mikroglia: antiinflammatorische Zytokine

Astrozyten + Mikroglia:

MHC2-Expression ohne Co-Stimulatoren -> Anergisierung (führt zu Apoptose)

TGF-beta und PGE-Expression für Suppression der Lymphozyten

- Vor Geburt Wanderung ins ZNS

- lebt fast so lange wie der Organismus, geringe Nachlieferung aus Knochenmark

- ständige Überwachung ZNS, ruhende und aktive Form

- APC im aktivierten Zustand, mit Co-Stimulatoren

-> T-Zell-Aktivierung möglich

Aktivierend:

Rezeptoren: Mannose-R, CD14/TLR4

Proinflammatorische Zytokine (TNF, IFN)

Mediatoren geschädigter Neurone oder Myelinscheiden (Nukleotide, Lipidperoxide)

Deaktivierend:

Direkter Kontakt mit struktuell intakten Neuronen (z.B. CD200/CD200R)

Direkter Kontakt mit funktionell intakten Neuronen (z.B. Elektrische Aktivität, Noradrenalin, Neuropeptide)

Kontakt mit Astrozyten, antiinflammatorische Zytokine (TGF-beta)

Mikroglia überwachen die Homöostase, werden bei Ungleichgewicht (Entzündung) aktiviert