Tranquillanzien/Anxiolytika/Hypnotika

mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe

Nordazepam-Metabolit, polarer, flutet nicht so schnell an -> kein Hypnotikum

mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe

Diazepam Metabolit

mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe

mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe

• Anellierung eine Triazol- oder Imidazol-Ringes
• schneller Wirkungseintritt
• sehr kurze HWZ

=> ideale Einschlafmittel

ALLE annellierten Derivate haben an Triazol/Imidazol eine Methylgruppe, welche hydroxyliert wird und dann glucuronidiert wird 

=> schnelle Inaktivierung, sehr kurze HWZ

kurzwirksames Benzodiazepin aus der Untergruppe der annellierten Derivate

kurzwirksames Benzodiazepin aus der Untergruppe der annellierten Derivate

kurzwirksames Benzodiazepin aus der Untergruppe der annellierten Derivate

Unterschied zu Triazolam: Thiophen statt Benzol an Diazepin annelliert, und Br statt Cl am Thiophen

kurzwirksames Benzodiazepin aus der Untergruppe der annellierten Derivate

HWZ: 5-10 min

einziges 1,5-Benzodiazepin

• Verdrängung von Benzodiazepinen aus der Bindungstasche
• Aufhebung der Wirkungen von Benzodiazepinen bei Patienten: Steuerung der Sedierung.
• Strukturelles Merkmal: C(5)-Arlysubstituent fehlt.

Flumazenil

• Gute Resorption aus Gastrointestinaltrakt (lipophile Basen)
• Gute Penetration ins ZNS (hohe Lipophilie)
• Gelangen in Plazenta und Muttermilch.
Stark lipophile Substanzen fluten schnell im Plasma und ZNS an.

Metabolismus:
1. Intensiver Phase-I-Metabolismus, meist via CYP3A4
2. N(1)-Desalkylierung
3. C(3)-Hydroxylierung
4. Reduktion der C(7)-Nitrogruppe zum Amin

Phase-II:
Glucuronidierung der C(3)-OH und Acetylierung (der Amine)
CAVE: Aktive Metaboliten (selbst Arzneistoffe): Bei Einmalanwendungen unerwünschte
Verlängerung der Wirkdauer, bei chron. Anwendung: Kumulation.

• kaum Interaktionen,
• keine Enzyminduktion (CYPs) -> Vorteil gegenüber CYP-induzierenden Barbituraten
• Arzneistoffe mit Hemmwirkung auf CYPs (z.B. orale Kontrazeptiva, Cimetidin) verlängern die Wirkung der Benzodiazepine
• Arzneistoffe, die CYPs induzieren (z.B. Rifampicin, Phenytoin) vermindern die Wirkung
• Wichtigste Interaktion: Wirkungsverstärkung mit Ethanol (welches ebenfalls am GABA_A angreift: retrograde Amnesie, bis zur Bewusstlosigkeit)

- kaum PPB -> nur wenig AS nötig

Hydroxyzin und Buspiron, können Benzo-Wirkung verstärken

nicht-benzodiazepin Tranquillanz

•H1-Rezeptorantagonist
• sedierend, antikonvulsiv, antiemetisch, anticholinerg

• D₂-Rezeptor-Antagonist bzw. Partialagonist am 5-HT_1A-Rezeptor
• bei akuten und chronischen Angstzuständen

Ähnlichkeit zu Trazodon

Tranquillanzien (syn. Anxiolytika) = Wirkstoffe zur Behandlung von Unruhe, Angst- und Spannungszuständen sowie von psychosomatischen Beschwerden.

Weitere Indikationen: Antikonvulsiva (Antiepileptika), Schlafmittel, Muskelrelaxantien

Benzodiazepine

aus Glutamat wird GABA im Neuron gebildet, welches durch vesikulären GABA-Transporter in einen Vesikel aufgenommen wird, daraufhin wird es bei Auftreffen eines Aktionspotentials in den synaptischen Spalt freigesetzt. Durch die Bindung an postsynaptische GABA_A-Rezeptoren erfolgt ein vermehrter Chlorid-Einstrom in das postsynaptische Neuron. Das führt zu einer verstärkten Negativierung der Innenseite der Zellmembran => inhibitorisches postsynaptisches Membranpotential (IPSP) 

Inaktivierung: aktive Wiederaufnahme in die Präsynapse über GPCR GABA_B (G_i/G₀-gekoppelt)  => entweder wieder verpacken in Vesikel und nochmals ausschütten in den synaptischen Spalt, oder Abbau durch GABA-Transaminase (GABA-T) zu Bernsteinsäure-Halbaldehyd und zu Glutamat

GABA_A besteht aus unterschiedlichen 5 Untereinheiten, welche jeweils 4 transmembranäre Domänen haben.

GABA selbst hat seine Bindungsstellen zwischen den beiden unterschiedlichen alpha und beta-UE

Benzodiazepine hingegen binden zwischen der alpha- und gamma-UE und bewirken somit eine Konformationsänderung des Kanals (allosterische Modifikation), wodurch der Chlorid-Einstrom verstärkt wird 

=> längere Öffnungszeit

!!! Benötigen UNBEDINGT GABA, da sich der Kanal sonst nicht öffnet !!!

=> gut, da somit keine Wirkung oberhalb der physiologisch möglichen Grenze 

Barbiturate: binden an die beta-UE, benötigen KEIN GABA, um Kanal zu aktivieren 

=> Wirkung über das physiologische hinaus => bei Überdosis zu viel Hyperpolarisation und Tod möglich

Bindung an 3 Rezeptoren: GABAA-C
→ GABA_A und GABA_C = ligandgesteuerte Chloridkanäle
→ GABA_B = GPCR, HT-Rezeptoren (meist im ZNS)

α1, α2, α3, und α5 –UE

• α1-UE (in der Mehrzahl der GABA-Rezeptoren enthalten): vermittelt sedative, antikonvulsive, und hypnotische Effekte der Benzodiazepine und Nicht-Benzodiazepine.
• α2-UE: vermittelt muskelrelaxierende und anxiolytische Wirkung der Bezodiazepine
• α3-UE: vermittelt muskelrelaxierende Wirkung

α5 –UE: Wirkung unbekannt

Benzodiazepine, Ethanol, Neurosteroide, Barbitursäurederivate

Benzodiazepine hingegen binden zwischen der alpha- und gamma-UE und bewirken somit eine Konformationsänderung des Kanals (allosterische Modifikation), wodurch der Chlorid-Einstrom verstärkt wird 

=> längere Öffnungszeit

!!! Benötigen UNBEDINGT GABA, da sich der Kanal sonst nicht öffnet !!!

=> gut, da somit keine Wirkung oberhalb der physiologisch möglichen Grenze 

• 2-Keto-Derivate 
• 3-Hydroxy-Derivate
• Annellierte Derivate

auf die physikochemischen Eigenschaften -> Hydrophilie/Lipophilie

=> Pharmakokinetik!

- Ausmaß und Geschwindigkeit der Verteilung in Kompartimente
- Übertritt ins ZNS
- Metabolisierungsgeschwindigkeit

C(3)-Hydroxylierung und N(1) Dealkylierung: polare Eigenschaften
N(1) Alkylierung und C(2´)-Halogensubstitution: lipophile Eigenschaften

• anxiolytisch
• zentral myotonolytisch (musklerelaxierend)
• sedativ und hypnotisch
• antikonvulsiv

retrograde Amnesie -> wie k.o. Tropfen