Tranquillanzien/Anxiolytika/Hypnotika
Benzodiazepine, Z-Substanzen, ...
Benzodiazepine, Z-Substanzen, ...
Oxazepam
mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe
Nordazepam-Metabolit, polarer, flutet nicht so schnell an -> kein Hypnotikum
Temazepam
mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe
Diazepam Metabolit
Lorazepam
mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe
Lormetazepam
mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe
Benzodiazepine: annellierte Derivate -> Triazolo- und Imidazo-Derivate
Gemeinsamkeiten
• Anellierung eine Triazol- oder Imidazol-Ringes
• schneller Wirkungseintritt
• sehr kurze HWZ
=> ideale Einschlafmittel
ALLE annellierten Derivate haben an Triazol/Imidazol eine Methylgruppe, welche hydroxyliert wird und dann glucuronidiert wird
=> schnelle Inaktivierung, sehr kurze HWZ
Alprazolam
kurzwirksames Benzodiazepin aus der Untergruppe der annellierten Derivate
Triazolam
kurzwirksames Benzodiazepin aus der Untergruppe der annellierten Derivate
Brotizolam
kurzwirksames Benzodiazepin aus der Untergruppe der annellierten Derivate
Unterschied zu Triazolam: Thiophen statt Benzol an Diazepin annelliert, und Br statt Cl am Thiophen
Midazolam
kurzwirksames Benzodiazepin aus der Untergruppe der annellierten Derivate
HWZ: 5-10 min
Midazolam Verteilung im ZNS
Clobazam
einziges 1,5-Benzodiazepin
Benzodiazepin Antagonisten: WM, Funktion in Therapie, Strukturmerkmal, Name
• Verdrängung von Benzodiazepinen aus der Bindungstasche
• Aufhebung der Wirkungen von Benzodiazepinen bei Patienten: Steuerung der Sedierung.
• Strukturelles Merkmal: C(5)-Arlysubstituent fehlt.
Flumazenil
Pharmakokinetik und Metabolismus von Benzodiazepinen: PK Eigenschaften, Phase 1 und Phase 2
• Gute Resorption aus Gastrointestinaltrakt (lipophile Basen)
• Gute Penetration ins ZNS (hohe Lipophilie)
• Gelangen in Plazenta und Muttermilch.
Stark lipophile Substanzen fluten schnell im Plasma und ZNS an.
Metabolismus:
1. Intensiver Phase-I-Metabolismus, meist via CYP3A4
2. N(1)-Desalkylierung
3. C(3)-Hydroxylierung
4. Reduktion der C(7)-Nitrogruppe zum Amin
Phase-II:
Glucuronidierung der C(3)-OH und Acetylierung (der Amine)
CAVE: Aktive Metaboliten (selbst Arzneistoffe): Bei Einmalanwendungen unerwünschte
Verlängerung der Wirkdauer, bei chron. Anwendung: Kumulation.
Phase-I-Metabolismus: N(1) Desalkylierung und C(3)-Hydroxylierung von
Benzodiazepinen
Phase-I-Metabolismus: Reduktion der 7-Nitrogruppe zum Amin
Phase-I-Metabolismus: Hydroxylierungen am Midazolam
Benzodiazepine: Arzneistoffinteraktionen
• kaum Interaktionen,
• keine Enzyminduktion (CYPs) -> Vorteil gegenüber CYP-induzierenden Barbituraten
• Arzneistoffe mit Hemmwirkung auf CYPs (z.B. orale Kontrazeptiva, Cimetidin) verlängern die Wirkung der Benzodiazepine
• Arzneistoffe, die CYPs induzieren (z.B. Rifampicin, Phenytoin) vermindern die Wirkung
• Wichtigste Interaktion: Wirkungsverstärkung mit Ethanol (welches ebenfalls am GABAA angreift: retrograde Amnesie, bis zur Bewusstlosigkeit)
- kaum PPB -> nur wenig AS nötig
Welche Stoffe gehören zu den "anderen Tranquillanzien"?
Hydroxyzin und Buspiron, können Benzo-Wirkung verstärken
Hydroxyzin
nicht-benzodiazepin Tranquillanz
•H1-Rezeptorantagonist
• sedierend, antikonvulsiv, antiemetisch, anticholinerg
Buspiron
• D2-Rezeptor-Antagonist bzw. Partialagonist am 5-HT1A-Rezeptor
• bei akuten und chronischen Angstzuständen
Ähnlichkeit zu Trazodon
Synonym für Tranquillanzien
Anxiolytika
Tranquillanzien Definition:
Tranquillanzien (syn. Anxiolytika) = Wirkstoffe zur Behandlung von Unruhe, Angst- und Spannungszuständen sowie von psychosomatischen Beschwerden.
Weitere Indikationen: Antikonvulsiva (Antiepileptika), Schlafmittel, Muskelrelaxantien
Was ist BZD
Benzodiazepine
GABA Stoffwechsel an der Synapse
aus Glutamat wird GABA im Neuron gebildet, welches durch vesikulären GABA-Transporter in einen Vesikel aufgenommen wird, daraufhin wird es bei Auftreffen eines Aktionspotentials in den synaptischen Spalt freigesetzt. Durch die Bindung an postsynaptische GABAA-Rezeptoren erfolgt ein vermehrter Chlorid-Einstrom in das postsynaptische Neuron. Das führt zu einer verstärkten Negativierung der Innenseite der Zellmembran => inhibitorisches postsynaptisches Membranpotential (IPSP)
Inaktivierung: aktive Wiederaufnahme in die Präsynapse über GPCR GABAB (Gi/G0-gekoppelt) => entweder wieder verpacken in Vesikel und nochmals ausschütten in den synaptischen Spalt, oder Abbau durch GABA-Transaminase (GABA-T) zu Bernsteinsäure-Halbaldehyd und zu Glutamat
GABAA-Kanal: detaillierter Aufbau, wo bindet GABA, wo binden Medikamente, wie ist deren Wirkmechanismus?
GABAA besteht aus unterschiedlichen 5 Untereinheiten, welche jeweils 4 transmembranäre Domänen haben.
GABA selbst hat seine Bindungsstellen zwischen den beiden unterschiedlichen alpha und beta-UE
Benzodiazepine hingegen binden zwischen der alpha- und gamma-UE und bewirken somit eine Konformationsänderung des Kanals (allosterische Modifikation), wodurch der Chlorid-Einstrom verstärkt wird
=> längere Öffnungszeit
!!! Benötigen UNBEDINGT GABA, da sich der Kanal sonst nicht öffnet !!!
=> gut, da somit keine Wirkung oberhalb der physiologisch möglichen Grenze
Barbiturate: binden an die beta-UE, benötigen KEIN GABA, um Kanal zu aktivieren
=> Wirkung über das physiologische hinaus => bei Überdosis zu viel Hyperpolarisation und Tod möglich
GABA Stoffwechsel
Wieviele GABA- Rezeptoren gibt es, welche Typen haben sie jeweils?
Bindung an 3 Rezeptoren: GABAA-C
→ GABAA und GABAC = ligandgesteuerte Chloridkanäle
→ GABAB = GPCR, HT-Rezeptoren (meist im ZNS)
Welche Alpha-Untereinheiten des GABAA können mit der gamma-UE zusammen eine Benzodiazepin-Bindungsstelle ausbilden? Welche Wirkungen vermitteln diese jeweils?
α1, α2, α3, und α5 –UE
• α1-UE (in der Mehrzahl der GABA-Rezeptoren enthalten): vermittelt sedative, antikonvulsive, und hypnotische Effekte der Benzodiazepine und Nicht-Benzodiazepine.
• α2-UE: vermittelt muskelrelaxierende und anxiolytische Wirkung der Bezodiazepine
• α3-UE: vermittelt muskelrelaxierende Wirkung
α5 –UE: Wirkung unbekannt
Welche Stoffe führen zu einer allosterischen Modulation des GABAA-Kanals?
Benzodiazepine, Ethanol, Neurosteroide, Barbitursäurederivate
Bindung von Diazepam in die GABAA-Rezeptorbindungstasche
Benzodiazepin Wirkmechanismus
Benzodiazepine hingegen binden zwischen der alpha- und gamma-UE und bewirken somit eine Konformationsänderung des Kanals (allosterische Modifikation), wodurch der Chlorid-Einstrom verstärkt wird
=> längere Öffnungszeit
!!! Benötigen UNBEDINGT GABA, da sich der Kanal sonst nicht öffnet !!!
=> gut, da somit keine Wirkung oberhalb der physiologisch möglichen Grenze
Benzodiazepin Grundstruktur
Benzodiazepine: Welche Untergruppen gibt es?
- 2-Keto-Derivate
- 3-Hydroxy-Derivate
- Annellierte Derivate
Benzodiazepine: 2-Keto-Derivate Grundstruktur
Benzodiazepine: 3-Hydroxy-Derivate Grundstruktur
Benzodiazepine: annellierte Derivate Grundstruktur
Welche Auswirkungen haben die unterschiedlichen Substituenten der Benzodiazepin-Untergruppen?
auf die physikochemischen Eigenschaften -> Hydrophilie/Lipophilie
=> Pharmakokinetik!
- Ausmaß und Geschwindigkeit der Verteilung in Kompartimente
- Übertritt ins ZNS
- Metabolisierungsgeschwindigkeit
Faustregel für die Lipophilie der Benzo-Substituenten
C(3)-Hydroxylierung und N(1) Dealkylierung: polare Eigenschaften
N(1) Alkylierung und C(2´)-Halogensubstitution: lipophile Eigenschaften
pharmakologische Wirkungen der Benzodiazepine, durch welche alpha-UE vermittelt, Indikation, Beispiel, Nebenwirkungen und Entzugserscheinungen
• anxiolytisch
• zentral myotonolytisch (musklerelaxierend)
• sedativ und hypnotisch
• antikonvulsiv
starke NW von Nitrazepam
retrograde Amnesie -> wie k.o. Tropfen
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Cartes-fiches
Synonym für Tranquillanzien
Anxiolytika
Tranquillanzien Definition:
Tranquillanzien (syn. Anxiolytika) = Wirkstoffe zur Behandlung von Unruhe, Angst- und Spannungszuständen sowie von psychosomatischen Beschwerden.
Weitere Indikationen: Antikonvulsiva (Antiepileptika), Schlafmittel, Muskelrelaxantien
Was ist BZD
Benzodiazepine
GABA Stoffwechsel an der Synapse
aus Glutamat wird GABA im Neuron gebildet, welches durch vesikulären GABA-Transporter in einen Vesikel aufgenommen wird, daraufhin wird es bei Auftreffen eines Aktionspotentials in den synaptischen Spalt freigesetzt. Durch die Bindung an postsynaptische GABAA-Rezeptoren erfolgt ein vermehrter Chlorid-Einstrom in das postsynaptische Neuron. Das führt zu einer verstärkten Negativierung der Innenseite der Zellmembran => inhibitorisches postsynaptisches Membranpotential (IPSP)
Inaktivierung: aktive Wiederaufnahme in die Präsynapse über GPCR GABAB (Gi/G0-gekoppelt) => entweder wieder verpacken in Vesikel und nochmals ausschütten in den synaptischen Spalt, oder Abbau durch GABA-Transaminase (GABA-T) zu Bernsteinsäure-Halbaldehyd und zu Glutamat
GABAA-Kanal: detaillierter Aufbau, wo bindet GABA, wo binden Medikamente, wie ist deren Wirkmechanismus?
GABAA besteht aus unterschiedlichen 5 Untereinheiten, welche jeweils 4 transmembranäre Domänen haben.
GABA selbst hat seine Bindungsstellen zwischen den beiden unterschiedlichen alpha und beta-UE
Benzodiazepine hingegen binden zwischen der alpha- und gamma-UE und bewirken somit eine Konformationsänderung des Kanals (allosterische Modifikation), wodurch der Chlorid-Einstrom verstärkt wird
=> längere Öffnungszeit
!!! Benötigen UNBEDINGT GABA, da sich der Kanal sonst nicht öffnet !!!
=> gut, da somit keine Wirkung oberhalb der physiologisch möglichen Grenze
Barbiturate: binden an die beta-UE, benötigen KEIN GABA, um Kanal zu aktivieren
=> Wirkung über das physiologische hinaus => bei Überdosis zu viel Hyperpolarisation und Tod möglich
GABA Stoffwechsel
Wieviele GABA- Rezeptoren gibt es, welche Typen haben sie jeweils?
Bindung an 3 Rezeptoren: GABAA-C
→ GABAA und GABAC = ligandgesteuerte Chloridkanäle
→ GABAB = GPCR, HT-Rezeptoren (meist im ZNS)
Welche Alpha-Untereinheiten des GABAA können mit der gamma-UE zusammen eine Benzodiazepin-Bindungsstelle ausbilden? Welche Wirkungen vermitteln diese jeweils?
α1, α2, α3, und α5 –UE
• α1-UE (in der Mehrzahl der GABA-Rezeptoren enthalten): vermittelt sedative, antikonvulsive, und hypnotische Effekte der Benzodiazepine und Nicht-Benzodiazepine.
• α2-UE: vermittelt muskelrelaxierende und anxiolytische Wirkung der Bezodiazepine
• α3-UE: vermittelt muskelrelaxierende Wirkung
α5 –UE: Wirkung unbekannt
Welche Stoffe führen zu einer allosterischen Modulation des GABAA-Kanals?
Benzodiazepine, Ethanol, Neurosteroide, Barbitursäurederivate
Bindung von Diazepam in die GABAA-Rezeptorbindungstasche
Benzodiazepin Wirkmechanismus
Benzodiazepine hingegen binden zwischen der alpha- und gamma-UE und bewirken somit eine Konformationsänderung des Kanals (allosterische Modifikation), wodurch der Chlorid-Einstrom verstärkt wird
=> längere Öffnungszeit
!!! Benötigen UNBEDINGT GABA, da sich der Kanal sonst nicht öffnet !!!
=> gut, da somit keine Wirkung oberhalb der physiologisch möglichen Grenze
Benzodiazepin Grundstruktur
Benzodiazepine: Welche Untergruppen gibt es?
- 2-Keto-Derivate
- 3-Hydroxy-Derivate
- Annellierte Derivate
Benzodiazepine: 2-Keto-Derivate Grundstruktur
Benzodiazepine: 3-Hydroxy-Derivate Grundstruktur
Benzodiazepine: annellierte Derivate Grundstruktur
Welche Auswirkungen haben die unterschiedlichen Substituenten der Benzodiazepin-Untergruppen?
auf die physikochemischen Eigenschaften -> Hydrophilie/Lipophilie
=> Pharmakokinetik!
- Ausmaß und Geschwindigkeit der Verteilung in Kompartimente
- Übertritt ins ZNS
- Metabolisierungsgeschwindigkeit
Faustregel für die Lipophilie der Benzo-Substituenten
C(3)-Hydroxylierung und N(1) Dealkylierung: polare Eigenschaften
N(1) Alkylierung und C(2´)-Halogensubstitution: lipophile Eigenschaften
pharmakologische Wirkungen der Benzodiazepine, durch welche alpha-UE vermittelt, Indikation, Beispiel, Nebenwirkungen und Entzugserscheinungen
• anxiolytisch
• zentral myotonolytisch (musklerelaxierend)
• sedativ und hypnotisch
• antikonvulsiv
starke NW von Nitrazepam
retrograde Amnesie -> wie k.o. Tropfen
Wann werden Anxiolytika eingesetzt?
nur bei akuten Angstzuständen (sonst Antidepressiva) mit kurzen Halbwertszeiten
Einteilung der Benzodiazepine nach Wirkdauer: pharmakodynamische Unterschiede? Welcher Untergruppe gehören alle kurzwirksamen an, welche Eigenschaften führen zur kurzen HWZ? Warum schwanken die HWZ so sehr?
- Die Pharmakodynamik ist bei allen Benzos nahezu gleich, aber durch die unterschiedlichen HWZ ergeben sich "andere" Wirkungen
- kurzwirksame: alle annelliert, sehr lipophil, penetrieren ZNS sehr schnell, wirken schnell aber die Wirkung hört auch schnell wieder auf
- große Schwankungen, weil die Metabolisierung zwischen den Geschlechtern sehr stark schwankt: Frauen metabolisieren z.T. nur halb so schnell , z.B. haben deshalb Frauen eine HWZ von 96 h bei Diazepam, Männer hingegen nur 48 h
Endung für hypnotisch wirksame Benzodiazepine
-zolam
2-Keto-Derivate: Gemeinsamkeiten
Lactamgruppe
an Position 7 Cl-, Br oder NO2
Nordazepam
Diazepam
langwirksames Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
Prazepam
mittellanges Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
Flurazepam
langwirksames Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
Nitrazepam
langwirksames Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
Clonazepam
mittellanges Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
Flunitrazepam
langwirksames Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
ist aber von der 2-Ketogruppe das lipophilste und wird auch als Schlafmittel verwendet
Tetrazepam
mittellanges Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
besonders gut muskelrelaxierende Wirkung => alpha 2 &3 Interaktion hauptsächlich dafür verantwortlich
Bromazepam
mittellanges Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
besonderheit: Br statt Cl an Pos. 7
Pyridin statt Benzol an C5
Clotiazepam
mittellanges Benzodiazepin der 2-Keto-Untergruppe
besonderheit: Thiophen statt Aromat annelliert
Nordazepam Prodrug: Name, Struktur, was wird in welchme Milieu abgespalten?
Chlorazepat: Prodrug von Nordazepam (Decarboxylierung im Sauren)
Benzodiazepine: 3-Hydroxy-Derivate -> pharmakokinetische Gemeinsamkeit
langsamere Resorption aufgrund der höheren Hydrophilie!
Oxazepam
mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe
Nordazepam-Metabolit, polarer, flutet nicht so schnell an -> kein Hypnotikum
Temazepam
mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe
Diazepam Metabolit
Lorazepam
mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe
Lormetazepam
mittellang wirksames Benzodiazepin aus der 3-Hydroxy-Untergruppe
