Thrombozytenaggregaionshemmer

180mg

90mg pro 12h (d.h. Verabreichung Morgens und Abends)

akute KHK (Angina Pectoris, NSTEMI, STEMI) in Kombination mit ASS

mindestens 1 Jahr

Atmung:

• Dyspnoe (15%)

Blutungen:

• schwere Blutungen 4%

Haut:

• Hautausschlag (1%)

orale Antigoagulantien --> Blutungsrisiko steigt

CYP3A4-Hemmer --> Ticagrelor Konzentration steigt (wahrscheinlich wenig relevant, da auch der durch CYP3A4 entstehende Metabolit eine Aktivität zeigt)

Induktoren (Vermutlich von CYP3A4 d.h. Medikamente die die Genexpression von CYP34 erhöhen) (Rifampicin, Neuroleptika) --> Die Ticagrelor Halbwertszeit sinkt da der Wirkstoff und sein aktiver Metabolit schneller abgebaut wird dadurch hat Ticagrelor weniger Zeit zu wirken.

Grapefruitsaft --> Ist ein CYP3A4-Hemmer und bewirkt damit eine Zunahe der Area under the Curve von Ticagreolir um den Faktor 2.2 sprich eine erhöhung der Konzentration. (Hat aber keine Auswirkungen auf den aktiven Metaboliten)

Ticagrelor ist selber ein CYP3A4-Hemmer!!

HWZ Ticagrelor ca. 7h, sein aktiver Metabolit noch einmal ca. 8h

Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern.

Ticagrelor bindet reversibel an den ADP-Rezeptor der Thrombozyten und blockiert diesen (kompetitive Hemmung). Damit wird die Bindung an den von-Willebrand Faktor verhindert, die Bindung der Thrombozyten an Fibrinogen vermindert und die Bildung von Thromboxan A2 verhindert und damit auch die Aktivierung weiterer Thrombozyten verhindert. (Prinzip wie bei Clopidogrel)

--> die Reversible Bindung kann eventuell ein Vorteil beim Auftretten einer Blutung sein, weil man den Wirkstoff vom Rezeptor verdrängen kann.

Ticagrelor selber ist bereits aktiv und braucht keine hepatische Aktivierung.

In der Leber wird Ticagrelor dann durch CYP3A4 in ein Dehydroxyäthylderivat umgewandelt. Dabei handelt es sich um einen aktiven Metaboliten. Die Hauptwirkung wird aber durch die Muttersubstanz Ticagrelor vermittelt.

Der aktive Metabolit wird durch Konjugation inaktiviert und anschliessend renal Eliminiert.

36% mit 99% Proteinbindung

GP IIb/IIa-Rezeptor-Hemmer

Abciximab ist ein monoklonaler Antikörper (gewonnen aus Mäusen) welcher den Glycoprotein (GP) IIb/IIIa-Rezeptor blockiert.

Dadurch kann weder Fibrinogen noch der von-Willebrandfaktor noch andere Adhäsionsmolekühle an den Thrombozyten haften. Damit wird die Aggregation verhindert.

Gleichzeitig bindet Abciximab auch noch an den Vitronectin-Rezeptor (desen Funktion kenne ich nicht) der Thrombozyten und der Endothelien und verhindert da die Bildung von Thrombi und Hemmt bei den Endothelien das Wachstum.

Triofiban bindet an den GP (Glykoprotein) IIb/IIIa-Rezeptor und blockiert diesen. Damit wird eine Bindung von Fibrinogen, von- Willebrand-Faktor und anderen Adhäsionsmolekühle verhindert. Eine Aggregation der Thrombozyten wird daruch verhindert. Es kommt nicht zur Bildung eines Thrombus.

nur intravenös

1. Prävention von thromboembolischen Komplikationen bei Koronardilatation (wie zum Beispiel bei Einlage eines Stentes bei akuter KHK)
2. akute KHK

Keine. Sowohl Abciximab wie Tirofiban wirken nach der i.v. Injektion sofort.

Blutungen (da es sehr effizient wirkt, sind es auch starkte Blutungen!!)

Thrombozytopenie (zu wenig Thrombozyten)

Blutungen (da es sehr effizient wirkt, handelt es sich um starke Blutungen)

Ja nach Dosis 7-50 Minuten

Abhängig von der Dosis 20-40%. ASS unterliegt einer schnellen hepatischen Metabolisierung.

Es kommt zu einer Veletzung des Endothels.

Die Thrombozyten binden mit ihren Rezeptoren für von-Wilebrandt-Faktor und subendotheliale Matrixproteine an die Verletzte Gefässwand.

Durch die Verletzen Zellen wird ADP der frei. Dieses ADP induziert eine Konformationsänderung von Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche, damit diese an Fibrinogen binden können. Durch diese Binden an Fibrinogen (nicht Fibrin!!) werden viele durch ADP aktivierte Thrombozyten miteinander verknüpft.

Das ADP und das durch die sekundäre Hämostase entstandene Thrombin (zu dieser Zeit noch in tiefer Konzentration vorhanden) aktivieren Oberflächenrezeptoren. Dies führt zur intrazellulären Phosphorelierung von Proteinen und schlussendlich zur Freisetzung des Inhaltes der elektronendichten Granula. Diese enthalten Calcium.

Das Calcium der elektronendichten Granula aktiviert die Aktin- und Myosinfilamenten, welche die Thrombozyten kugelig und stachelig Verformen.

Die Verformung bewirkt, das Phospholipide der inneren Membranschicht und der Membranschicht der Granula nach aussen gelangen. Diese Phospholipide bilden die Grundlage für eine Beschleunigung der sekundären Hämostase, denn sie binden diverse Gerinnungsfaktoren und akumulieren diese damit auf engem Raum.

Weiter führt das Calcium zur aktivierung der Calciumabhängigen Phospholipase A2.

Phospholipase A2 führt zur Freisetzung der Arachidonsäure.

Aus der Arachidonsäure wird, katalysiert durch Zyklooxigenase und Throboxan-Synthetase, zuerst die zyklischen Endoperoxidasen PGG2 und PGH2 und anschliessend Thromboxan A2.

Thromboxan A2 bewirken die Aggregation weiterer Thrombozyten und bewirkt bei diesen eine Entlerung deren Granula. Es kommt also auch bei ihnen zur Verformung und zu weitere Bildung von Thromboxan A2.

Die Freisetzung von Thrombospodin aus den Alpha-Granula wird entweder analog der Freisetzung von Calcium durch ADP und Thrombin sowie durch Thromboxan oder nur durch Thromboxan vermittelt ausgelöst. 

Das Thrombospodin der Alpha-Granula ist ein grosses Glykoprotein, welches die Brücken zwischen Thrombozyten und Fibrinogen verfestigt und damit die noch reversible Thrombozytenadhäsion in eine irreversivble Thrombozytenaggregation überführt.

Die noch intakte Gefässwand produziert kontinuierlich Prostazyklin.

Prostazyklin bindet an Rezeptoren an den Thrombozyten und aktivieren auf diese Weise die Adenylatcyklase.

Die aktivierte Adenxlatcykalase bildet vermehrt cAMP.

Das cAMP fördert den Calcium-Rückstrom in die elektronendichten Granula und verhindert damit die Verformung der Thrombozyten und die Bildung von Thromboxan A2.

Damit kann die lawinenartige Aktivierung von Thrombozyten gestoppt werden und die Thrombusbildung breitet sich nicht weiter als über das verletzte Gebiet aus.

ASS azetyliert die Cyclooxigenase (COX-1 und COX-2) und inaktiviert die damit.

In den Thrombozyten kann damit kein Thromboxan A2 mehr gebildet werden und die lawinenartige Aktivierung der Thrombozyten entfällt und es kommt nicht zur Thrombusbildung.

Gleichzeitig kann aber ohne Cyclooxigenase die intakte Endothelzelle auch kein Prostazyklin mehr bilden.

Der Unterschied besteht darin, das die Endothelzelle noch eine Zellkern hat und darum noch intakte Cyclooxigenase produzieren kann und damit schnel wieder Prostazyklin bilden kann. Die Thrombozyten hingegen dind kernlos und können die Cyclooxigenase nicht nachbilden. Sie bleiben bis zu ihrem Abbau (ca. 8-11 Tage) unfähig Thromboxan A2 zubilden.

ASS wird bereits als First-Pass-Effekt in der Leber deacyliert und erreicht eine Dosisabhängige Bioverfügbarkeit. D.h bei genug hoher Dosis erreicht auch genügend ASS den Körper um systemisch zu Wirken, wie das auch bei der Behandlug von Schmerzen nötig ist.

Wie man sich das zu Nutzen machen kann: Bei einer Gabe von 100mg ASS wird in der Leber praktisch alles deacyliert. Damit erreicht das ASS die Periherie nicht hat aber in der Pfortader bereits Kontakt zum Blut und damit auch zu den Thrombozyten. Die Cyclooyigenase der Thrombozyten, welche sich danach im ganzen Körper verteilen wurde irreversibel inaktiviert. Das Endothel der Pfortader kann zwar für kurze Zeit weniger Prostazyklin produzieren, kann aber seine inaktivierte Cyclooxigenase aber wieder nachbilden. Die Gefässe der peripherie können aber immer Prostazyklin produziern, denn das ASS erreicht diese Gefässe gar nicht.

--> Deshalb ist eine tägliche Verabreichung von 100mg ASS einer 2-tägliche Verabeichung von 300mg vorzuziehen, den der nicht auf die Throbozyten bezogene Effekt wird damit drastisch reduziert.

Bei einer Dosis von 100mg wird zwar die Cyclooxigenase der Thrombozyten in der Portalvene gehemmt aber in der Leber werden die ganzen 100mg metabolisiert und inaktiviert und verlieren damit ihre systemisch Wirkung und damit auch ihren negativen Einfluss auf die Nieren.

1. Gibt es bei 100mg keine anderen systemischen Wirkungen als die Thrombozytenaggregationshemmung, da alles bereits im First-Pass-Effekt metabolisiert wird. Bei 300mg besteht aber eine systemische Bioverfügbarkeit von ASS welche an dern peripheren Gefässen, an der Niere usw. wirken kann.

2. Bei der Verabreichung von 300mg per os wird innert 2h die maximal Mögliche Wirkung erreicht. Bei 100mg täglich braucht es für den selben maximalen Effekt, bis alle Thrombozyten gehemmt sind, 3-5 Tage.

Instabile Angina pectoris --> initial 300mg p.o. dann 100mg täglich. (Damit kann die Mortalität um 50-60% gesenkt werden)

NSTEMI --> initial 300mg p.o. denn 100mg täglich (Damit kann die Mortalität um 50-60% gesenkt werden) (analog Instabile Angina pectoris)

STEMI --> Initial 300mg p.o. dann 100mg täglich (Damit kann die Mortalität um 20% gesenkt werden)

Stabile Angina pectoris --> vermutlich 100mg täglich (Führt zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos von 30% bei der Anwendung über 4 Jahren)

TIA (transitorische ischämische Attacke) oder cerebrovaskulrer Infarkt --> Inital Ausschluss einer Blutung dann 100mg ASS täglich. (Bei einer Behandlung über 3 Jahren kann die Mortalität um ca. 3.7% gesenkt werden)

1. Man weiss nie wie sich die Situation entwickelt, deshalb lässt man das EKG dran, und stellt Amu-Beutel und Defi bereit.

2. Man verabreicht dem Mann eine Aspirin und zwar sind 300mg nötig also gibt man ihm die normalerweis rezeptfrei erhältlichen Tabletten a 500mg per os.

Gastro-intestinal:

• Dyspepsie/Magenbrennen (10% bei 100g, 30% bei 300mg)

Blutungen:

• hämoragischer cerebrovaskulärer Insult: 0.3% pro Jahr
• Gastrointestinal (2% pro Jahr bei 100mg/Tag, 3% pro Jahr bei 300mg/Tag und 5% pro Jahr bei 1200mg/Tag) --> gastrointestinale Blutungsrisiko ist erheblich von der Dosisabhängig!!!!

Nier:

• Nierentoxisch durch Senkung der GFR ab 250mg/Tag

75mg/Tag --> 2.3 mal höhere Risiko für gastrointestinale Blutung

150mg/Tag --> 3.2 mal höheres Risiko für gastrointestiale Blutung

300mg/Tag --> 3.9 mal höheres Risiko für gastrointestinale Blutung

• Hepatin --> erhöhtes Blutungsrisiko
• andere Thrombozytenaggregationshemmer --> erhöhtes Blutungsrisiko
• orale Antigoagulantien --> erhöhtes Blutungsrisiko

Bei 5 Jahren Behandlung von Gesunden mit ASS überwiegen die Nebenwirkungen bedeutend!

Clopidogrel bindet irreversibel an den P2T-Rezeptor. Über diesen Rezeptor bindet ADP und der von-Willebrand-Faktor.

Durch die Fehlende ADP-Bindung wird die Verknüpfung der Thrombozyten und die Calcium-Ausscheidung aus den elektronendichten Granula verhindert. Auf diese Weise wird die Aktivierung weiteter Thrombozyten verhindert sowie auch die Vernetzung der Thrombozyten über Fibrinogen erschwert.

300-600mg

Mit 75-150mg pro Tag

Sekundärprophylaxe nach cerebrovaskulärem Infarkt (wenn ASS nicht möglich ist oder der Patient auf ASS nicht anspricht)

Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt (wenn ASS nicht möglich ist oder der Patient auf ASS nicht anspricht)

PAVK ab Stadium II (Wikt sogar besser als ASS!!!)