Sexualhormone
Sexualhormone
Sexualhormone
Drospirenon
Yasmin/ Petibelle orale Kontrazeptiva: Indikation, Wirkungen
Kombinationspräparate:
3 mg Drospirenon + 30 µg Ethinylestradiol
• Ovulationshemmung und Endometriumveränderung
• antimineralocorticoide Wirkung (Aldosteronantagonist, positiv, da Kontrazeptiva zu Ödemen führen können)
• natriuretischer Effekt
• antiandrogene Wirkung
• keine glucocorticoiden und antiglucocorticoiden Wirkungen
• keine östrogenen Wirkungen => Wassereinlagerungen geringer
bei Patientinnen mit Hypertonie
Mifepriston: Wirkung, Indikation
Antigestagen
• Ablösung der Gebärmutterschleimhaut und des Fruchtsackes
• Schwangerschaftsabbruch bis zum 49. Tag
• kombiniert mit Prostaglandinderivat (Misoprostol (p.o.); Gemeprostol (vaginal), zur Kontraktion der Gebärmutter)
Androgene WM
Androsteron
• Testosteron-Metabolit
Biotransformation von Testosteron in der Leber
strukturelle Änderungen am Testosteron zur therapeutischen Nutzen
• Testosteron ist nach peroraler Gabe wenig und nur kurz wirksam (Rasche Metabolisierung in der Leber)
• Retardpräparate durch Veresterung der 17β-OH-Gruppe (zur peroralen und parenteralen Gabe)
•17α-Alkyl-Derivate sind lebertoxisch
• Derivatisierungen an Ring A
Mesterolon: Applikation, Indikation
Testosteron-Derivat
• Methylierung und Dehydrierung
• peroral wirksam
• Ind.: psychovegetative Störungen und Leistungsminderung
• im mittleren und höheren Lebensalter des Mannes: kg hängt mit Testosteron Rückgang zusammen, nicht das Alter!
Wird im Alter nur weniger weil man mit Alter fetter wird meist
Testolacton: Indikation
Testosteron-Derivat
• keine androgene Wirkung
• wahrscheinlich Aromatase-Inhibitor
• Ind.: metastasierendes Mammakarzinom
Anabolika: Wirkungen, Indikation, wünschenswerte Eigenschaften
Wirkungen:
• Steigern Proteinbiosynthese
• Einbau von Eiweiß in Muskulatur und Knochen
Indikationen:
• Förderung des Eiweißaufbaus nach schweren Erkrankungen
• Kachexie bei Tumoren
• Osteoporose
• Schleicht heilende Knochenbrüche
Wünschenswerte Eigenschaften von Anabolika
• perorale Applizierbarkeit
• geringe Metabolisierung
• gute Leberverträglichkeit
• ggfs. Depotwirkung
• Trennung der anabolen und androgen Teilwirkung
Strukturelle Gemeinsamkeit von Anabolika
ALLE an C17 metabolisiert
Metenolonacetat
Anabolika
Nandrolon-decanoat
Anabolika
Clostebolacetat
Anabolika
Cyproteronacetat: WM, Wirkung, Indikation, HWZ, Applikation
Cyproteron ist ein synthetisches Progesteron-Derivat. Es wirkt als kompetitiver Antagonist am Androgenrezeptor, hat eine gestagene und eine antiandrogene Wirkkomponente. Kann auch als Kontrazeptivum verwendet werden
• Progesteronderivat (ursprüngl. Absicht: Entw. eines Antigestagens)
• antiandrogen (kompet. Anatag.), gestagen (via Feed-back: antigonadotrop)
• Ind.: Frauen: Hirsutismus, schwere Akne
• Männer: Prostatakarzinom, Triebtäter: wirken Testosteron induzierten Karzinomen entgegen
• oral wirksam
• HWZ: 2,3 Tage (oral), 4 Tage (i.m., Depotform)
Flutamid: Wirkung, Indikation, HWZ, Dosierintervall
nichtsteroidales Antiandrogen
• antiandrogene Wirkg. zufällig entdeckt (Fungizid)
• Therapie des Prostatakarzinoms
• hemmt Androgenrezeptoren der Prosatata und im Hypothalamus u. Hypophyse => Anstieg der Testosteronspiegel => Deshalb kombinierte Gabe von GnRH-Analoga
• Prodrug!
•HWZ: 6 Std., Einnahme 3 x täglich
Bicalutamid: Wirkung, HWZ, Dosierintervall
•Wirkform: R-Enantiomer; Gabe des Racemat
• Max. Plasmaspiegel nach 30 hrs,
• HWZ: ca. 7 Tage
• Einnahme: 1x täglich
• kompetitiver AR-Antagonist
Bicalutamid an Testosteronrezeptor
Therapeutische Anwendung regulatorischer Peptide (I)
Therapeutische Anwendung regulatorischer Peptide (II)
Welche Sexualhormon-Klassen gibt es?
– Estrogene
– Antiestrogene
– Androgene
– Antiandrogene
– Anabolika
– Gestagene
– Antigestagene
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Estrogene
Estradiol, Estriol, Estron
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Gestagene
Progesteron
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Androgen
Testosteron, Dihydrotestosteron
Signaltransduktion nukleärer Rezeptoren
Wofür sind PR, AR und ERα,β, GR, MR
Konformationen der Ligandenbindungsdomäne nukleärer Rezeptoren
Molekularer Mechanismus des ER, wenn kein Ligand dran gebunden ist
ohne Ligand bindet der ER Co-Repressoren und rekrutiert Histondesacetylase: acetylierte Histone werden desacetyliert und damit wird das Chromatin kompakt: DNA-Polymerase hat keinen Zugang zur DNA: keine Transkription!
Molekularer Mechanismus des ER, wenn der Ligand dran gebunden ist
mit Ligand bindet der ER Co-Aktivatoren und rekrutiert Histonacetyltransferase: Histone werden acetyliert und damit wird das Chromatin geöffnet: DNA-Polymerase hat Zugang zur DNA: Transkription!
Steroid-Grundstruktur: STEX
Derivate des Cyclo-pentano-perhydro-phenanthrens (Gonan): 3 Sechser- und 1-Fünfring
Zählweise merken!
Gruppe von Triterpenen
• Corticoide (Glucoc., Mineraloc.)
• herzwirksame Gylcoside
• Gallensäuren
• Sexualhormone
Estran
Androstan
Pregnan
Biosynthese für Sexualhormone aus Cholesterol
Progesteron
• schlechte Absorption
• rasche hepatische Metabolisierung => geringe orale Bioverfügbarkeit, nur parenteral
=> chemische Profilierung für p.o. Applikation (ungeeignet)
Testosteron
19 CH3 ist SEHR wichtig
bei Mann 20 nM im Blut
in Frau 1-3 nM
=> nur 3% => in pikomolar in Zelle wirksam > hoch wirksam
• 10% des Serum-Testosterons frei, 90% Protein-gebunden
• nur 3% des Serum-Testosterons diffundieren frei in das Cytoplasma
Wirkmechanismus der Estrogene
Regelkreis Estrogene
Menstrueller Zyklus
-
- 1 / 101
-
Lernkarten
Estrogenrezeptorantagonisten/ Estrogenrezeptormodulatoren (SERM) Beispiele
• Clomifen
• Toremifen
• Tamoxifen
• Raloxifen (SERM)
• Lasofoxifen (SERM)
• Bazedoxifen (SERM)
• Fulvestrant
Indikation von Antiestrogenen
• neben geringer estrogener Wirkung hptsl. antiestrogene Wirkung
• Indikation:
-bei Störungen der Eierstockfunktionen
- Therapie des Mammakarzinoms
- (Osteoporose (nur Raloxifen))
- zur Auslösung der Ovulation bei Frauen mit Kinderwunsch
Clomifen: Indikation
Antiestrogen (Stilbestrol-Typ)
• Anwendung: Isomerengemisch
• Indikation: Ovulationsauslösung
Tamoxifen
kompetitive Estrogenrezeptor-Antagonisten (Stilbestrol-Typ)
• Indikation: metastasierendes Mammakarzinom
Toremifen
kompetitive Estrogenrezeptor-Antagonisten (Stilbestrol-Typ)
• Indikation: metastasierendes Mammakarzinom
keine OH => unklar ob erst nach Hydroxylierung Wirkung entfaltet wird
Raloxifen: Wirkung, Indikation, HWZ, Resorption, Bioverfügbarkeit
SERM: selektiver Estrogen-Rezeptor-Modulator (Stilbestrol-Typ)
Antagonist: in Hypophyse, Uterus, Brustgewebe
Agonist: Knochen, Lipidstoffwechsel
Indikation: Osteoporose
Wirkmechanismus SERM
• SERMs vermitteln wie Estrogene ihre Wirkungen über Estrogenrezeptoren
• wirken allerdings nur im Knochen und beim Lipidstoffwechsel, nicht jedoch in der Brust und dem Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) (Gewebsspezifische Wirkung)
• selektive Wirkung: SERM-Bindung führt zu veränderten Tertiärstruktur des ER
-> Bindingsaffinität zu ERE im Promotor des Zielgens herabsetzt:
=> Verminderte Aktivität der zelltypspezifischen Coaktivatoren oder Corepressoren.
Bindung von Raloxifen an den ER-α
Bazedoxifen
SERM
zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko.
Lasofoxifen
SERM der dritten Generation (Stilbestrol-Typ)
• zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko.
• verminderte Inzidenz von vertebralen und nichtvertebralen Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen.
• antagonistische Wirkungen auf Brust
Effekte der Bindung von Estradiol und Raloxifen an den ER
Welches strukturelle Merkmal ist bei Antiestrogenen mit Stilbestrol-Struktur entscheidend?
Die Hydroxylierung, und wenn sie nicht vorhanden ist wird die Wirkung vermutlich erst nach Hydroxylierung im Körper entfaltet
Was ist die Besonderheit an Fulvestrant?
Er ist der EINZIGE volle Antagonist am Estrogenrezeptor
Fulvestrant: WM, Indikation, Applikation, NW, PPB
einziger REINER Estrogenrezeptor-Antagonist
• einziger reiner Estrogenrezeptorantagonist, keine estrogene Wirkungen!
• Down-Regulation der Estrogenrezeptoren
• zur Behandlung des Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen
• Applikation: 1 mal/Monat i.m. Injektion (verankert sich in Fettgewebe -> Depot)
• CAVE: Osteoporose-Risiko! ( da auch im Knochen Antagonisten)
• hohe Plasmaproteinbindung
Gestagen-Antagonist, Indikation
Mifepriston, Abtreibungspille
Gestagene: Testosteron-Derivate Beispiele
• Desogestrel
• Dienogest
• Etonogestrel
• Gestoden
• Levonorgestrel
• Lynestrenol
• Megestrol
• Norethisteronacetat
• Norgestrel
• Norgestimat
Gestagen: Progesteron und Abkömmlinge Beispiele
• Progesteron
• Chlormadinon
• Drospirenon
• Dydrogesteron
• Hydroxyprogesteroncapronat
• Medrogeston
• Medroxyprogesteronacetat
Gestagen WM
Indikation von Gestagen-Derivaten
- drohender Abort
- Dysmenorrhöe (Menstruationsbeschwerden)
- Zyklusanomalien
- Kontrazeption
Bindung von Progesteron an den Progesteronrezeptor (PR)
Gestagen SAR
strukturelle Änderungen am Progesteron (Progesteron-Derivate) und deren Auswirkungen
1. Methylierung an C6 oder an C17:
2. Chlorierung an C6:
3. 17α-Hydroxygruppe und Veresterung
4. Einführung einer Doppelbindung an C6,7
5. Änderung der Stereochemie an C10
• Veränderungen am Progesteron-Gerüst führen zu oraler Wirksamkeit. Beispiele: Dydrogesteron und Medrogeston
• Einführung einer 17α-Hydroxy-Gruppe und deren Veresterung verlängert die orale und parenterale Wirkungsdauer. Beispiele: Hydroxyprogesteroncapronat und Medroxyprogesteronacetat
• 19-Nortestosterone haben hohe,orale Wirksamkeit
strukturelle Änderungen des Testosterons (Testosteron-Derivate)
1. 19-Nortestosteron-Derivate
2. 19-Nortestosteron-Derivate u. C-13-Ethyl
3. In Pos. 3 Sauerstoff-freie 19-Nortest.
4. 19-Nortest. mit zusätzlicher Doppelbindung
Medrogesteron: Strukturveränderung, Auswirkung, Indikation
Gestagen: Progesteron-Derivat
• Methylierung, Dehydrierung
• Modifikationen führen zu oraler Wirksamkeit
• Ind: Zyklusanomalien, klimakterische Beschwerden
Dydrogesteron: Struktur, Indikation
• Methylierung, Dehydrierung, veränderte räumliche Struktur
• Modifikationen führen zu oraler Wirksamkeit
• Ind: Zyklusanomalien, klimakterische Beschwerden
Hydroxyprogesteroncaproat
Gestagen: Progesteron-Derivat
Einführung einer Caproxy-Gruppe (Depot-Präparat)
• Modifikationen führen zu verlängerter Wirksamkeit (oral und parenteral)
• Ind:Therapie hormonabhängiger Tumoren (da Gestagen gegen Estrogen wirkt), als Kontrazeptivum, Behandlung von Zyklusstörungen, Testung der Ovarialfunktion, Endometriose-Therapie Hormonsubstitution in den Wechseljahren.
Medroxyprogesteronacetat: Strukturveränderung, Indikation
Gestagen: Progesteron-Derivat
Einführung einer Acetoxy-Gruppe (Depot-Präparat)
• Modifikationen führen zu verlängerter Wirksamkeit (oral und parenteral)
• Ind:Therapie hormonabhängiger Tumoren (da Gestagen gegen Estrogen wirkt), als Kontrazeptivum, Behandlung von Zyklusstörungen, Testung der Ovarialfunktion, Endometriose-Therapie Hormonsubstitution in den Wechseljahren.
Megestrolacetat: strukturelle Veränderung, Indikation
Gestagene: Progesteron-Derivate
• Modifikation: Dehydrierung und Methylierung, Acetoylierung
• Ind.: palliative Behandlung von Neoplasien der Mamma und des Endometriums
Chlormadinonacetat Chlor ist bioisoster zu Megestrolacetat Methyl
Bei Mammakarzinom:
• Ausübung eines direkten, östrogenunabhängigen, wachstumshemmenden Effekts auf die Zelle.
• hohe Affinität zu Progesteron-Rezeptoren, zu Androgen- und Glucocortikoid-Rezeptoren eine deutliche Affinität.
• Reduktion der hypophysären FSH-Sekretion und damit der Östrogen-Synthese im Ovar bzw. der Androgen-Synthese im Hoden.
• Aufhebung des wachstumsstimulierenden Effekts von Östrogenen bei hormonrezeptorpositiven Zelllinien.
• Reduktion des hypophysären LH-Gehalts sowie der Sekretion des Hormons.
Chlormadinonacetat: strukturelle Veränderung, Indikation
Gestagene: Progesteron-Derivate
• Modifikation: Dehydrierung und Chlorierung, Acetoylierung
• Ind.: Cyclusstörungen
Chlormadinonacetat Chlor ist bioisoster zu Megestrolacetat Methyl
19-Nortestosteron-Derivate: Norethisteron, Norethisteronacetat, Norethisteronenantat
• Veresterung führt zu längerer Wirksamkeit
• oral wirksam!
Norgestrel
Gestagen: 19-Nortestosteron-Derivate
Racemat aus Levonorgestrel und Dextronorgestrel
"Klassiker", da alle 3 Veränderungen vorhanden
Norgestimat
Gestagen: 19-Nortestosteron-Derivate
Oxim im Norgestimat (schwächere Wirkung, Prodrug)
Levonogestrel
Gestagen: 19-Nortestosteron-Derivate
Gemeinsamkeit In Pos. 3 Sauerstoff-freie Gestagene
sind Prodrugs, müssen erst an Pos. 3 zu Ketonen oxidiert werden um zu wirken
Lynestrenol
Gestagen: In Pos. 3 Sauerstoff-freie Gestagene
Desogestrel
Gestagen: In Pos. 3 Sauerstoff-freie Gestagene
Etonogestrel
Gestagen: 19-Nortestosteron-Derivate mit zusätzlicher Doppelbindung
Gestoden
Gestagen: 19-Nortestosteron-Derivate mit zusätzlicher Doppelbindung
Dienogest
Gestagen: 19-Nortestosteron-Derivate mit zusätzlicher Doppelbindung
Die heute zur Verfügung stehenden, peroral anwendbaren Gestagene leiten sich ab aus welchen Untergruppen?
HWZ
• Progesteron-Derivaten
•17α-Hydroxyprogesteron
• 19-Nortestosteron-Derivaten
Dominierend bei Kontrazeptiva: 19-Nortestosteron-Derivate
HWZ der 19-Nortestosteron-Derivate ist relativ lang
Starke Bindung an Serumproteine
