Sexualhormone
Sexualhormone
Sexualhormone
Drospirenon
Yasmin/ Petibelle orale Kontrazeptiva: Indikation, Wirkungen
Kombinationspräparate:
3 mg Drospirenon + 30 µg Ethinylestradiol
• Ovulationshemmung und Endometriumveränderung
• antimineralocorticoide Wirkung (Aldosteronantagonist, positiv, da Kontrazeptiva zu Ödemen führen können)
• natriuretischer Effekt
• antiandrogene Wirkung
• keine glucocorticoiden und antiglucocorticoiden Wirkungen
• keine östrogenen Wirkungen => Wassereinlagerungen geringer
bei Patientinnen mit Hypertonie
Mifepriston: Wirkung, Indikation
Antigestagen
• Ablösung der Gebärmutterschleimhaut und des Fruchtsackes
• Schwangerschaftsabbruch bis zum 49. Tag
• kombiniert mit Prostaglandinderivat (Misoprostol (p.o.); Gemeprostol (vaginal), zur Kontraktion der Gebärmutter)
Androgene WM
Androsteron
• Testosteron-Metabolit
Biotransformation von Testosteron in der Leber
strukturelle Änderungen am Testosteron zur therapeutischen Nutzen
• Testosteron ist nach peroraler Gabe wenig und nur kurz wirksam (Rasche Metabolisierung in der Leber)
• Retardpräparate durch Veresterung der 17β-OH-Gruppe (zur peroralen und parenteralen Gabe)
•17α-Alkyl-Derivate sind lebertoxisch
• Derivatisierungen an Ring A
Mesterolon: Applikation, Indikation
Testosteron-Derivat
• Methylierung und Dehydrierung
• peroral wirksam
• Ind.: psychovegetative Störungen und Leistungsminderung
• im mittleren und höheren Lebensalter des Mannes: kg hängt mit Testosteron Rückgang zusammen, nicht das Alter!
Wird im Alter nur weniger weil man mit Alter fetter wird meist
Testolacton: Indikation
Testosteron-Derivat
• keine androgene Wirkung
• wahrscheinlich Aromatase-Inhibitor
• Ind.: metastasierendes Mammakarzinom
Anabolika: Wirkungen, Indikation, wünschenswerte Eigenschaften
Wirkungen:
• Steigern Proteinbiosynthese
• Einbau von Eiweiß in Muskulatur und Knochen
Indikationen:
• Förderung des Eiweißaufbaus nach schweren Erkrankungen
• Kachexie bei Tumoren
• Osteoporose
• Schleicht heilende Knochenbrüche
Wünschenswerte Eigenschaften von Anabolika
• perorale Applizierbarkeit
• geringe Metabolisierung
• gute Leberverträglichkeit
• ggfs. Depotwirkung
• Trennung der anabolen und androgen Teilwirkung
Strukturelle Gemeinsamkeit von Anabolika
ALLE an C17 metabolisiert
Metenolonacetat
Anabolika
Nandrolon-decanoat
Anabolika
Clostebolacetat
Anabolika
Cyproteronacetat: WM, Wirkung, Indikation, HWZ, Applikation
Cyproteron ist ein synthetisches Progesteron-Derivat. Es wirkt als kompetitiver Antagonist am Androgenrezeptor, hat eine gestagene und eine antiandrogene Wirkkomponente. Kann auch als Kontrazeptivum verwendet werden
• Progesteronderivat (ursprüngl. Absicht: Entw. eines Antigestagens)
• antiandrogen (kompet. Anatag.), gestagen (via Feed-back: antigonadotrop)
• Ind.: Frauen: Hirsutismus, schwere Akne
• Männer: Prostatakarzinom, Triebtäter: wirken Testosteron induzierten Karzinomen entgegen
• oral wirksam
• HWZ: 2,3 Tage (oral), 4 Tage (i.m., Depotform)
Flutamid: Wirkung, Indikation, HWZ, Dosierintervall
nichtsteroidales Antiandrogen
• antiandrogene Wirkg. zufällig entdeckt (Fungizid)
• Therapie des Prostatakarzinoms
• hemmt Androgenrezeptoren der Prosatata und im Hypothalamus u. Hypophyse => Anstieg der Testosteronspiegel => Deshalb kombinierte Gabe von GnRH-Analoga
• Prodrug!
•HWZ: 6 Std., Einnahme 3 x täglich
Bicalutamid: Wirkung, HWZ, Dosierintervall
•Wirkform: R-Enantiomer; Gabe des Racemat
• Max. Plasmaspiegel nach 30 hrs,
• HWZ: ca. 7 Tage
• Einnahme: 1x täglich
• kompetitiver AR-Antagonist
Bicalutamid an Testosteronrezeptor
Therapeutische Anwendung regulatorischer Peptide (I)
Therapeutische Anwendung regulatorischer Peptide (II)
Welche Sexualhormon-Klassen gibt es?
– Estrogene
– Antiestrogene
– Androgene
– Antiandrogene
– Anabolika
– Gestagene
– Antigestagene
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Estrogene
Estradiol, Estriol, Estron
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Gestagene
Progesteron
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Androgen
Testosteron, Dihydrotestosteron
Signaltransduktion nukleärer Rezeptoren
Wofür sind PR, AR und ERα,β, GR, MR
Konformationen der Ligandenbindungsdomäne nukleärer Rezeptoren
Molekularer Mechanismus des ER, wenn kein Ligand dran gebunden ist
ohne Ligand bindet der ER Co-Repressoren und rekrutiert Histondesacetylase: acetylierte Histone werden desacetyliert und damit wird das Chromatin kompakt: DNA-Polymerase hat keinen Zugang zur DNA: keine Transkription!
Molekularer Mechanismus des ER, wenn der Ligand dran gebunden ist
mit Ligand bindet der ER Co-Aktivatoren und rekrutiert Histonacetyltransferase: Histone werden acetyliert und damit wird das Chromatin geöffnet: DNA-Polymerase hat Zugang zur DNA: Transkription!
Steroid-Grundstruktur: STEX
Derivate des Cyclo-pentano-perhydro-phenanthrens (Gonan): 3 Sechser- und 1-Fünfring
Zählweise merken!
Gruppe von Triterpenen
• Corticoide (Glucoc., Mineraloc.)
• herzwirksame Gylcoside
• Gallensäuren
• Sexualhormone
Estran
Androstan
Pregnan
Biosynthese für Sexualhormone aus Cholesterol
Progesteron
• schlechte Absorption
• rasche hepatische Metabolisierung => geringe orale Bioverfügbarkeit, nur parenteral
=> chemische Profilierung für p.o. Applikation (ungeeignet)
Testosteron
19 CH3 ist SEHR wichtig
bei Mann 20 nM im Blut
in Frau 1-3 nM
=> nur 3% => in pikomolar in Zelle wirksam > hoch wirksam
• 10% des Serum-Testosterons frei, 90% Protein-gebunden
• nur 3% des Serum-Testosterons diffundieren frei in das Cytoplasma
Wirkmechanismus der Estrogene
Regelkreis Estrogene
Menstrueller Zyklus
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Lernkarten
Welche Sexualhormon-Klassen gibt es?
– Estrogene
– Antiestrogene
– Androgene
– Antiandrogene
– Anabolika
– Gestagene
– Antigestagene
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Estrogene
Estradiol, Estriol, Estron
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Gestagene
Progesteron
Natürliche (endogene) Sexualhormone: Androgen
Testosteron, Dihydrotestosteron
Signaltransduktion nukleärer Rezeptoren
Wofür sind PR, AR und ERα,β, GR, MR
Konformationen der Ligandenbindungsdomäne nukleärer Rezeptoren
Molekularer Mechanismus des ER, wenn kein Ligand dran gebunden ist
ohne Ligand bindet der ER Co-Repressoren und rekrutiert Histondesacetylase: acetylierte Histone werden desacetyliert und damit wird das Chromatin kompakt: DNA-Polymerase hat keinen Zugang zur DNA: keine Transkription!
Molekularer Mechanismus des ER, wenn der Ligand dran gebunden ist
mit Ligand bindet der ER Co-Aktivatoren und rekrutiert Histonacetyltransferase: Histone werden acetyliert und damit wird das Chromatin geöffnet: DNA-Polymerase hat Zugang zur DNA: Transkription!
Steroid-Grundstruktur: STEX
Derivate des Cyclo-pentano-perhydro-phenanthrens (Gonan): 3 Sechser- und 1-Fünfring
Zählweise merken!
Gruppe von Triterpenen
• Corticoide (Glucoc., Mineraloc.)
• herzwirksame Gylcoside
• Gallensäuren
• Sexualhormone
Estran
Androstan
Pregnan
Biosynthese für Sexualhormone aus Cholesterol
Progesteron
• schlechte Absorption
• rasche hepatische Metabolisierung => geringe orale Bioverfügbarkeit, nur parenteral
=> chemische Profilierung für p.o. Applikation (ungeeignet)
Testosteron
19 CH3 ist SEHR wichtig
bei Mann 20 nM im Blut
in Frau 1-3 nM
=> nur 3% => in pikomolar in Zelle wirksam > hoch wirksam
• 10% des Serum-Testosterons frei, 90% Protein-gebunden
• nur 3% des Serum-Testosterons diffundieren frei in das Cytoplasma
Wirkmechanismus der Estrogene
Regelkreis Estrogene
Menstrueller Zyklus
Estrogenwirkungen
• fördern Wachstum der weiblichen Sexualorgane
• prägen sekundäre weibl. Geschlechtsmerkmale
• induzieren Schluss der Epiphysenfugen in der Pubertät
• verschiedene Funktionen im menstruellen Cyclus
• vergrößern die subkutanen Fettdepots
• beeinflussen die Fettverteilung
• verringern das Wachstum und Talgproduktion der Talgdrüsen
• erhöhen die Calciumresorption und die Calciumeinlagerung in den Knochen
• verringern den peripheren Widerstand
Auswirkungen des Knock-out von Steroid-Rezeptoren
• k.o. von Estrogen-, Progesteron- und Testosteron-Rezeptoren: nicht letal, Geschlechtsausbildung nicht beeinträchtigt
• k.o. des Progesteron-Rezeptors: normale Entwicklung, Unfruchtbarkeit (nur weibliche Mäuse), Ovulation, Gelbkörperbildung und Brustdrüsenentwicklung gestört
• k.o. des Estrogen-Rezeptors: lebensfähige Tiere, Unfruchtbarkeit (beide Geschlechter), kleinere Hoden, Follikelentwicklung ist gestört, Bildung hämorrhagischer cystischer Ovarien
Indikationen für Estrogene
• Substitutionstherapie zwischen 8.-19. Tag
• Ovarialinsuffizienz
• Amenorrhoe, Dysmenorrhoe
• klimakterische Ausfallerscheinungen
• Altersveränderungen (senile Vaginitis)
• Kombination mit Gestagene als orale Kontrazeptiva
• Abstillen (primär: Laktationshemmung sekundär: Laktationsunterdrückung)
• Osteoporoseprophylaxe
sterische Struktur Estradiol, Estriol und Estron, physikalisch-chemische Eigenschaften
Biogenese des Estradiols aus Testosteron
Estradiol: Löslichkeit, Resorption, Metabolisierung,
• geringe Löslichkeit
• schlechte Absorption
• ausgeprägte sowie rasche Metabolisierung (starker First-passEffekt)
-> Hohe Dosierung (Leberbelastung)
-> chemische Profilierung
-> first-pass-Effekt durch parenterale Gabe umgangen
Estradiolbenzoat
Sexualhormon: Estrogen-Derivat
Wirkungsverlängerung durch Veresterung an Pos. 3 (Benzoesäure).
Erst nach Spaltung durch intrazelluläre unspezifische Esterasen ensteht die freie Wirkform des Estradiols
Estradiolvalerat
Sexualhormon: Estrogen-Derivat
Wirkungsverlängerung durch Veresterung an Pos. 17 (Valeriansäure).
Erst nach Spaltung durch intrazelluläre unspezifische Esterasen ensteht die freie Wirkform des Estradiols
Metabolismus des Estradiols
Ethinylestradiol
• OH-Gruppe bleibt nach Einführung des Ethinylrestes beta-ständig
• Ethinylrest verhindert die Oxidation zum Keton (Hemmt Cyp)
• Neben der verbesserten Stabilität ist auch die Absorption verbessert
Mestranol
Wie Ethinylestradiol, nur dass die OH Gruppe methyliert ist
Equilin
Equin: konjugiertes Estrogen
Equilenin
Equin: konjugiertes Estrogen
Fosfestrol
Prodrug von Diethylstilbestrol
Diethylstilbestrol
Antiestrogen (Stilbestrol-Typ)
(E-Isomer)
• östrogene Wirkung
• z.A. bei Prostatakarzinom (mutagen bei Töchtern der behandelnden Mütter)
Strukturvergleich Estradiol, Diethylstilbestrol und Genistein
Aus welchen Pflanzen stammen Phytoestrogene, wie nennt man die sonst?
Pflanzliche Isoflavone
(Phytoestrogene):
• Soja
• Rotklee
• Traubensilberkerze
Genistein
Isoflavon: Phytoestrogen
Welche Klassen an Antiestrogenen gibt es?
- Aromataseinhibitoren
- Estrogenrezeptorantagonisten/ Estrogenrezeptormodulatoren (SERM)
Aromataseinhibitoren Beispiele
• Aminogluthetimid
• Anastrozol
• Letrozol
• Formestan
• Exemestan
