Qualitätssicherung Begrifflichkeiten
GLP, GMP, GCP, Audits, Reinigungsvalidierung etc
GLP, GMP, GCP, Audits, Reinigungsvalidierung etc
Abweichung (Deviation)
einmaliges oder kurzfristiges Abweichen vom Standard durch unvorhergesehene Ereignisse z.B. Stromausfall, von Qualified Person abzuzeichnen
-> kritisch: sofort den Behörden zu melden, Herstellstopp
-> unkritisch: fortlaufende Produktion, 1x im Jahr Sammelbericht an die Behörden
Änderung (change)
Dauerhaft geplantes Abgehen von einem eingeführten Standard -> Änderungsantrag bei Behörde einreichen, um Produkt zu verbessern mit der Verbesserung der Technik
Abweichungen Vorgehensbeispiel: Abweichung in der Produktion
Bewertung der Abweichung
Änderung in Herstellung Definition
-... die geplante, begründete und in ihren Auswirkungen auf die Arzneimittelsicherheit untersuchte Nichteinhaltung von bisher festgelegten Vorgehensweisen, z.B bei der Herstellung und Prüfung der Arzneimittel, bei Liefervereinbarungen und bei Spezifikationen.
-...führt in der Regel zur Überarbeitung von Dokumenten, u.a. der Zulassungsunterlagen.
Warum werden Änderungen vorgenommen? Beispiele
-Weiterentwicklung des Standes von Wissenschaft,Technikund Fachwissen
-Erfahrungen bei der Produktion im großtechnischen Maßstab
-Orientierung am Marktbedarf
z.B. Farbwechsel bzgl. Nachfrage, Reinigungsprozesse (Änderung unproblematisch), Veränderung Lagerhinweis im Beipackzettel muss 4°C in soll 4°C -> unkritisch, produktberührende Sachen, Laborwechsel etc. -> 1/2 bis 3/4 Jahr Vorlaufzeit
Änderungskontrolle (change control)
Change control ist ein schriftlich fixiertes Ablaufverfahren, dass sicherstellen soll, dass Änderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf:
Prozess-Sicherheit und Produktqualität bewertet, und notwendige Korrekturmaßnahmen durch qualifizierte Vertreter aufgezeigt werden. Alle Abläufe sind zu dokumentieren.
OOS
Out of Specification -> außerhalb Freigabespezifikationen, die in den Zulassungsunterlagen hinterlegt sind z.B. Bruchfestigkeit, Gräé etc
-OOS in registrierten IPCs
OOS: unwissenschaftliche Reaktionen
-Manipulation der Primärdaten, Elimination von Einzeldaten, Mittelwertsbildung zur Schönung der Resultate
-Manipulation der Methoden bis Ergebnis passt
-endlose Wiederholungsprüfungen
-neuer Musterzug in der Hoffnung dann „in spec“zu liegen
zulässige Möglichkeiten bei OOS
-Re-Testing
-Re-Sampling
Ausreißertest (umstritten) -> mathematisch -> soll selten erfolgen
-Umfang und Ausrichtung der Klassifizierung sind situationsabhängig
-Genaue Vorgehensweise in SOP regeln !!!
OOS: Re-Testing
an derselben Probe, nur 1x, meist Wechsel von Analytiker, Prüfgerät und Reagenzien, Vergleichsmuster wird geprüft
OOS: Re-Sampling
neues Probenziehen: nur, wenn von der Originalprobe nichts mehr übrig, der Probenzug nicht ausreichend -> nicht repräsentativ
Unzulässig wenn:
-...neuer Probezug im Sinne eines „Testing into compliance“durchgeführt wird
OOS: Mittelwertsbildung
-generell erlaubt, sofern geplanter Bestandteil des Tests
-ist jedoch zu vermeiden, um vorhandene Probleme nicht zu verdecken
-nicht bei „content uniformity“ –> Untersuchungen und Wirkstoff-Freisetzungsuntersuchungen, wo gerade die Einzelergebnisse interessieren
OOS: Ausreißer-Tests
-generell nicht bei chemischen Prüfungen zu verwenden
-möglich bei biologischen Tests
-besonders nicht bei „content uniformity“ – Untersuchungen und Wirkstoff-Freisetzungsuntersuchungen, wo gerade die Einzelergebnisse interessieren
-häufige Anwendung, um Ergebnisse für ungültig zu erklären nicht akzeptabel -> Anwendung bei über 10% der Fälle werden Behörden stutzig
Was versteht man unter Reprocessing?
Das Umarbeiten einer Charge, die OOS ist -> entsprechend des Problems zurückverfolgen der Schritte und Neubearbeiten
Die erneute Bearbeitung einer ganzen oder von Teilen einer Charge ungenügender Qualität, von einer bestimmten Produktionsstufe ausgehend, mit dem Ziel, in einem oder mehreren zusätzlichen Arbeitsgängen eine Qualität zu erreichen, die den Anforderungen genügt.
z.B. Creme hat Klumpen -> nochmal aufschmelzen, Hustensaft hat Staub -> nochmal durch Filter oder nochmals autoklavieren
Was versteht man unter Reworking?
wie Reprocessing, nur mit Verfahren, die nicht dem üblichen Prozess entsprechen -> also: Validierung, Change control, Auswirkung auf Zulassungsstatus etc.
Grundsatzurteil in den USA bzgl OOS
Bei einer Sperr-Rate
(RejectRate) von mehr als 10 % gilt ein
Verfahren als nicht mehr validiert.
Was versteht man unter "six sigma"?
toleranzgrenzen sollen 6 sigma vom Mittelwert entfernt sein, damit diese so gut wie nie überschritten wird -> "Nullfehlerproduktion"
sigma ( σ): Horizontaler Abstand zwischen Mittelwert und Wendepunkt der Kurve
cpk: Abstand Mittelwert von Toleranzgrenze : 3 sigma beim Six-Sigma Modell
attributive Qualitätsprüfungen
Prüfparameter oohne Ergebnis einer messung, nur "entspricht" oder "entspricht nicht" z.B. Prüfung auf Sterilität
parametrische Qualitätsprüfungen
Prüfung nach Variablen, Messung der Werte analytisch, Ergebnis ist ein Zahlenwert, z.B. Wirkstoffgehalt einer Tablette oder der Gehalt einer spezifizierten Verunreinigung
1959, Auswirkung auf QS vorher nur Registrierung? danach klinische Prüfungen
- Verfärbung SS-haltiges Pulvers durch Metalle - Erweichung, Verformung und Verklebung von WKP, HKP: Einsiegelung leere Kapselhälfte - Tablette: Bruchfestigkeit ungenügend, Lackschicht schrumpft, Verfärbung Dragees - Suppositorien: Hohlraumbildung, Pulvernester
Fehlerkosten steigen von Planung bis Kunde exponentiell an: Je früher Fehler gefunden wird, desto kostengünstiger ist dieser -> je früher Qualität eingehalten wird, desto besser
- Fehlervermeid. /Fehlerverhütung vor Fehlerentdeckung - kont. Verbesserung der Produkte und Dienstleistungen und techn. /org. Prozesse - Kontinuierliche Steigerung der Zufriedenheit der Interessenpartner (Kunde, Mitarbeiter, Lieferant etc.), ganzheitl. Ansatz für a. Bereiche
Abgabesicherheit: Verschreibungspflicht, Apothekenpflicht etc. Informationssicherheit Gebrauchsinformation, Fachinformation etc Produktsicherheit Zulassungsverfahren, Qualitätssicherung
Qualität ist die Gesamtheit von Merkmalen (und Merkmalswerten) einer Einheit bezüglich ihrer Eignung , festgelegte und vorausgesetzte Erfordernisse zu erfüllen
Konkurrenzdruck durch Internationalisierung der Märkte: Wandel vom Hersteller- zum Verbrauchermarkt, höhere gesetzliche Regelungsdichte, Wertewandel in der Gesellschaft: Sicherheit, Umwelt, Konsumentenorientierung, Produkt und Produktion werden immer komplexer
Qualität ist mehr als ein Erfüllungsgrad der Kundenbedürfnisse. Das bedeutet, dass nicht die Qualität eines Produktes, sondern die Gesamtleistung eines Unternehmens zu beachten ist
- seit 1910: QK - seit 1930: QS - seit 1950: QM - seit 1990: TQM von Erfüllung von Spezifikationen und Produktorientierun zu Prozessdenken und Kundenorientierung
QK ist Teil der guten Herstellungspraxis, der sich mit Probennahme (definieren, wann wo Proben gezogen werden, damits gleichmäßig ist), Spezifikation (Grenze der Angabe bzgl. Messmethodenschwankung), Prüfung, Organisation, Dokumentation und Freigabe befasst
QK gewährleistet , dass notwendige Prüfungen durchgeführt werden, Materialien (auch Reagenzien), Geräte und Endprodukt erst freigegeben werden, wenn Qualität zufriedenstellend beurteilt wurde
Kontrollleiter (früher), heutzutage: Qualified Person (QP) -> haftet für die Freigabe
Produkte + Prozesse: Schwerpunkt techn. Bereiche, Kontrolle im Entwicklungs- und Herstellprozess, Qualitätsverbesserung durch Vorbeugung, Prozessregelung, beginnende Prozessorientierung, Statistische Stichprobenprüfung, Acceptable Quality Limits (AQL)
Produkte + Prozesse + Unternehmen: - Mensch wird als wesentliche Einflussgröße auf QS erkannt, Einbeziehung aller Mitarbeiter (Selbstkontrolle, Empowerment), "Qualität kann nicht in Produkt hineingeprüft werden, sondern muss produziert werden"
Produkte + Prozesse + Unternehmen + Kundenbeziehung: -firmenübergreifendes Konzept über alle Geschäftsprozesse, integriert zusätzlich Sicherheit, Umwelt, Wirtschaftlichkeit und Kundenbedürfnisse , Management verantwortlich, hierarchieübergreifend, EFQM Modell
European Foundation for Quality Management: 1988 gegründet, William Edwards Deming: Gründer des Konzepts, um 1940 rum, seit 70er/80er Jahre standard
Firmenübergreifendes Qualitätskonzept, dass die Mitarbeit aller Beteiligten erfordert. Ist eine Unternehmensphilosophie, die viele Aspekte einschließt wie Qualität, Sicherheit, Umweltschutz, Wirtschaftlichkeit, Effizienz, Kundenzufriedienheit, Nutzen für Gesellschaft und langfristiger Geschäftserfolg
Jeder Hersteller muss funktionstüchtiges QM-System haben, die GMP entspricht & die aktive Einbindung der Geschäftsleitung & des Personals (mind 1x im Jahr Schulung, dokumentieren) vorsieht., mind. 1x jährlich Statement und Prüfung der Herstellungspraxis
https://s3.amazonaws.com/classconnection/973/flashcards/10642973/jpg/android_image__11470300011949.jpg
Welche Prozesse ein QM-Sstem erfassen soll, hilft beim Aufbau und bei der Verbesserung des firmeneigenen QM-Systems 1987: erste Ausgabe der Norm 1994: Überarbeitung (komplett), 2005 Neufassung-> aktuellste, alle Begriffe hier definiiert
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Lernkarten
•Ziel: Schutz des Patienten während der klinischen Prüfung •Adressat: alle die, die an der Durchführung der klinischen Prüfung beteiligt sin
Sponsor: Pharmaunternehmen, dass klinische Studie in Auftrag gibt, Geld, Prüfer: Klinikarzt, der das Leitet Prüfstelle : Klinikum,
Auftragsforschungsinstitut: vor Ort, trainiert auf GCP der jeweiligen Länder, überwachen regelmäßig, unabhängige Ethikkommi. (IRB/IEC): Ärzte aus allen Richtungen, Rechtsanwalt, Mitarbeiter, Öffentlichkeit (einfach iwer Kauffrau oder so)
Anzeige/Vorlage bei Behörden , Finanzierung Bereitstellung der Prüfarzneimittel , Auftrag an Prüfarzte, Probandenversicherung (gilt sogar nur bei Blutprobe), Hauptverantwortung für die Qualität der Studiendaten
Müssen ethnisch divers sein
Sammlung von Regeln zur AM-Herstellung (WS, Medizinprodukte, Lebens- & Futtermittel), einheitlicher Standard hierbei und bei der Qualitätsprüfung der AM, enthält regeln zu : Hygiene, Räumlichkeit, Ausrüstung, Mitarbeiter, Dokumentation und Inspektionen
Qualität muss in ein Produkt hinein produziert werden, sie kann nicht hineingeprüft werden !
Schutz des Patienten
1968 durch WHO
steigt mit Fortschreiten d. klinischen Phase, ab Phase 1 immer mehr ungefähr
AM-Hersteller, inkl. Lohnhersteller, Verpackungsbetriebe , Ver-, Umpacken, (Um-) Etikettieren als Herstellung Kontrolllabors für Qualiprüfungen, Hersteller für WS/HS, Packmaterialien , Großhändler, Lieferanten, Zulieferer von Anlagen, EDV, Gebäudetechn.
-1992 revidierte Fassung „Good manufacturing practices for pharmaceutical products“(3. Fassung) -> weltweit gültig - aktuell: „WHO good manufacturing practices: Main principles for pharmaceutical products“
nach FDA Inspektion: schwerwiegende Defizite
namentliche Nennung von Menschen, die nicht an AM-Herstellung in USA beteiligt sein dürfen
cGMP FDA: für wen gültig, CFR
•Verbindlich für alle Herstellerbetriebe in USA und arzeimittelexportierenden Betriebe
•Public Law: FDC act (Food Drug and Cosmetic Act) -> Gesetz
•cGMP-Ausführungsbestimmungen (= current GMP) enthalten im 21 CFR (Code of Federal Regulations)
CFR: Zusammenfassung bundesweiter Verordnungen -> Gesetze -> bindend
21 CFR Part 210: Wirkstoffe, Part 211: Endprodukt
•„c“GMP: laufende Aktualisierung!
PIC
Pharmaceutical Inspection Convention
-gegründet 1970 von der EFTA (European Free Trade Association) als
"The Convention for the Mutual Recognition of Inspections in Respect of the Manufacture of Pharmaceutical Products„ - 10 Länder Europas, Beitritt Deutschlands 1983
-1995 Gründung von Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC Scheme)
-1995 Umorganisation in PIC/S (bestehend aus PIC und PIC Scheme)
-1972 Veröffentlichung von Basic Standards of GMP
-1983 weitgehender Abgleich mit den Standards der
WHO
Unterschiede PIC/S und PIC
(ICH)
International Conference on Harmonization
-1990 in Tokio gegründet
-Bestehend aus EU, USA und Japan
-Weltweite Harmonisierung der Zulassungsanforderungen
MRA
Mutual Recognition Agreement (MRA)
- gegenseitige Anerkennung der Inspektionssysteme
ISO
International Organization for Standardization (ISO)
-1947 in London gegründet
-Netzwerk aus 146 nationalen Standardisierungsinstituten
mit Hauptsitz in Genf
ICH Guidelines
•„Q“ (Quality Topics):
•Q1 A-F Stability
•Q2 A-B Analytical Validation
•Q3 A-C Impurities
•Q4 A-B Pharmacopeias
•Q5 A-E Quality of Biotechnological Products
•Q6 A-B Specifications
•Q7 A GMP
•Außerdem Guidelines „S“ (Safety), „E“ (Efficacy), „M“ (Multidisciplinary)
Wodurch wurden GMP Regeln in Europa von Richtlinie in nationales Recht transformiert?
durch Änderung der PHarmBetrV von 1994
=> die GMP-Regeln sind verbindlich und „Gesetz“ (Verordnung)
Aufbau EU-GMP Leitfaden
NICHTS zu externen Audits!!!!
Unterschiede in den 3 GMP Regelwerken
Rechtliche Grundlagen des AMG
•§13 Herstellungserlaubnis
•§15 Sachkenntnis
•§21 Zulassungspflicht
•§22 Zulassungsunterlagen
•§24a Verwendung von Unterlagen eines Vorantragstellers
•§26 Arzneimittelprüfrichtlinien (und Liste für BV-Prüfungen !)
•§29 Anzeigepflicht, Neuzulassung
•§37 zentrale EU-Zulassung, Zulassung in anderen EU-Staaten
•§38 Registrierung von Homöopathika
•§40 u. 41: Klinische Prüfung
•§54 Ermächtigung für Betriebsverordnungen
•§55 Arzneibuch
Reinraumklassen GMP
EU- GMP-Leitfaden Räumlichkeiten Anforderungen
• Nur qualifizierte Räume
• regelmäßige Wartung (Wartungsprogramm) -> Wartungspersonal: Kurzeinführen, nie allein lassen -> geschultes Personal dabei
• guter Zustand und ungezieferfrei
• jederzeit sauber, hygienisch
• aufgeräumt und ordentlich
• Überwachung und Dokumentation der Umgebungsbedingungen -> in Tierställen: Lux-Zahl, Feuchtigkeit, Belüftung, Temperatur etc. kontinuierlich überwacht und dokumentiert
• nur 1 Produkt pro Raum in der Produktion (Cross-Contamination) -> insb. Penicilline, Biologika, toxische Substanzen
• Bekleidungsvorschriften • Reinigung: festgelegte Intervalle und Reinigungsmittel -> Definiert, welches Verwendet wird etc
EU GMP-Leitfaden Geräte und Maschinen
• Nur qualifizierte Anlagen -> alle Gegenstände innerhalb des Raumes
• eindeutige Identifizierbarkeit aller Teile -> z.B. Gravierung von Säulen
• Wartungsplan: mind. 1x im Jahr, schriftlich festgelegt
• Gerätelogbücher: "Leben des Geräts" -> Tagebuch
• Reinigungs-SOP: leicht & gründlich zu säubern, sauber und trocken zu halten
• Keine WW zw. Gerät und Produkt
GMP: Geräteverantwortlicher
Person, die dafür zuständig ist, dass Gerät i.O. ist, bei Fehler d. Geräts Ansprechpartner
Unter welchem Annex der EU-GM ist die Qualifizierung und Validierung festgelegt?
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Sachkundige Person: nach welchem Gesetz Sachkentniss festgelegt, welche Anforderungen muss erfüllt werden, um dieser Tätigkeit nachgehen zu dürfen
Der Nachweis der erforderlichen Sachkenntnis als sachkundige Person nach § 14 wird erbracht durch
1. die Approbation als Apotheker oder
2. das Zeugnis über eine nach abgeschlossenem Hochschulstudium der Pharmazie, der Chemie, der Biologie, der Human- oder der Veterinärmedizin abgelegte Prüfung
sowie eine mindestens zweijährige praktische Tätigkeit auf dem Gebiet der qualitativen und quantitativen Analyse sowie sonstiger Qualitätsprüfungen von Arzneimitteln.
(2) In den Fällen des Absatzes 1 Nr. 2 muss der zuständigen Behörde nachgewiesen werden, dass das Hochschulstudium theoretischen und praktischen Unterricht in mindestens folgenden Grundfächern umfasst hat und hierin ausreichende Kenntnisse vorhanden sind: Experimentelle Physik , allgemeine und anorganische Chemie , Organische Chemie , analytische Chemie, Pharmazeutische Chemie , Biochemie , Physiologie ,Mikrobiologie, Pharmakologie, Pharmazeutische Technologie , Toxikologie , Pharmazeutische Biologie.
Der theoretische und praktische Unterricht und die ausreichenden Kenntnisse können an einer Hochschule auch nach abgeschlossenem Hochschulstudium im Sinne des Absatzes 1 Nr. 2 erworben und durch Prüfung nachgewiesen werden.
Nach welchem Annex des EU-GMP sind Vorgaben für die Sachkundige Person vorhanden?
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Nach welchem Paragraphen welchen Gesetzes werden die Verantwortungsbereiche einer Sachkundigen Person definiert?
§ 19 AMG
Verantwortungsbereiche
Die sachkundige Person nach § 14 ist dafür verantwortlich, dass jede Charge des Arzneimittels entsprechend den Vorschriften über den Verkehr mit Arzneimitteln hergestellt und geprüft wurde. Sie hat die Einhaltung dieser Vorschriften für jede Arzneimittelcharge in einem fortlaufenden Register oder einem vergleichbaren Dokument vor deren Inverkehrbringen zu bescheinigen.
bisher verantwortliche Personen nach AMG
EG GMP-Leitfaden, Annex 16 Personal
• Regelmäßige Schulungen: am Anfang und mind. 1x im Jahr
• nach Schulungsplan: wer schult wen, wann, wie und zu welchem Zeitpunkt
• z.B. SOPs, Hygiene, Dokumentation: Unterschrift, Name, Datum, Bestätigung, dass Inhalt verstanden
• Dokumentation der Inhalte und Teilnehmer jeder Schulung
• persönliche Verantwortung
• Meldung von Änderungen, Auffälligkeiten, Abweichungen, etc
EU GMP QK
• unabhängige Qualitätskontrollabteilung
• QK muss über Labor und ausreichend Personal verfügen
• Externe QK u.U. zulässig -> wenn begründet, warum mans nicht selber machen kann, z.B. weil zu wenig Kapazität oder so
• In-Prozess-Kontrolle (IPK): Vorteile
- Fehler frühzeitig erkennen, Fehlerquellen leichter zu lokalisieren, Kosten senken
• Für Freigabe neben Endkontrolle auch IPK berücksichtigen, regelmäßige Kontrolle der Produktionsbedingungen
• Rückstellmuster von jeder Charge und von Ausgangsstoffen -> mind. 2-3 Proben pro Charge, Lagerraum muss feuergesichert etc. sein
EU GMP-Leitfaden Spezifikationen
• Spezifikationen definieren = Beschreibung von Eigenschaften von Ausgangs-, Zwischen-, Endprodukten
• sollen Arzneibuchanforderungen erfüllen
• bei Zulassung einreichen
• Änderungen müssen genehmigt werden
EU GMP-Leitfaden Dokumention
• Jeder Hersteller muss Dokumentationssystem besitzen
• Klar und deutlich, auf neuestem Stand (zeitnah)
• Herstellungsvorschriften
• Verarbeitungs- und Verpackungsanweisungen
• Verfahrensbeschreibungen und Protokolle über die jeweils ausgeführten Herstellungsschritte
• Werdegang jeder Charge muss lückenlos zurückverfolgt werden können
• Festgelegte Aufbewahrungsfristen -> mind. 10 Jahre, wenn das Produkt nach mehr als 10 Jahren verfällt, dann 1 Jahr nach Verfall der Charge noch aufzubewahren!
• Bei elektronischer Speicherung besondere Sicherungsmaßnahmen, schnelle Verfügbarkeit als Ausdruck muss gewährleistet sein (ggf. alte Computersysteme betriebsfähig halten!)
• Vollständigkeit und Nachvollziehbarkeit
Hierarchieebenen der Dokumentation
Qualitätssicherungshandbuch (Philosophie der Firma)
Produkt – bzw.- anlagenspezifische Vorschriften
SOPs - Arbeitsanweisungen
Qualitätssicherungshandbuch
- beinhaltet organisatorisches Firmen Know-How und allgemeine Qualitätsanforderungen
- für alle Bereiche und Abteilungen eines Unternehmens gültig
