Qualitätssicherung Begrifflichkeiten
GLP, GMP, GCP, Audits, Reinigungsvalidierung etc
GLP, GMP, GCP, Audits, Reinigungsvalidierung etc
Abweichung (Deviation)
einmaliges oder kurzfristiges Abweichen vom Standard durch unvorhergesehene Ereignisse z.B. Stromausfall, von Qualified Person abzuzeichnen
-> kritisch: sofort den Behörden zu melden, Herstellstopp
-> unkritisch: fortlaufende Produktion, 1x im Jahr Sammelbericht an die Behörden
Änderung (change)
Dauerhaft geplantes Abgehen von einem eingeführten Standard -> Änderungsantrag bei Behörde einreichen, um Produkt zu verbessern mit der Verbesserung der Technik
Abweichungen Vorgehensbeispiel: Abweichung in der Produktion
Bewertung der Abweichung
Änderung in Herstellung Definition
-... die geplante, begründete und in ihren Auswirkungen auf die Arzneimittelsicherheit untersuchte Nichteinhaltung von bisher festgelegten Vorgehensweisen, z.B bei der Herstellung und Prüfung der Arzneimittel, bei Liefervereinbarungen und bei Spezifikationen.
-...führt in der Regel zur Überarbeitung von Dokumenten, u.a. der Zulassungsunterlagen.
Warum werden Änderungen vorgenommen? Beispiele
-Weiterentwicklung des Standes von Wissenschaft,Technikund Fachwissen
-Erfahrungen bei der Produktion im großtechnischen Maßstab
-Orientierung am Marktbedarf
z.B. Farbwechsel bzgl. Nachfrage, Reinigungsprozesse (Änderung unproblematisch), Veränderung Lagerhinweis im Beipackzettel muss 4°C in soll 4°C -> unkritisch, produktberührende Sachen, Laborwechsel etc. -> 1/2 bis 3/4 Jahr Vorlaufzeit
Änderungskontrolle (change control)
Change control ist ein schriftlich fixiertes Ablaufverfahren, dass sicherstellen soll, dass Änderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf:
Prozess-Sicherheit und Produktqualität bewertet, und notwendige Korrekturmaßnahmen durch qualifizierte Vertreter aufgezeigt werden. Alle Abläufe sind zu dokumentieren.
OOS
Out of Specification -> außerhalb Freigabespezifikationen, die in den Zulassungsunterlagen hinterlegt sind z.B. Bruchfestigkeit, Gräé etc
-OOS in registrierten IPCs
OOS: unwissenschaftliche Reaktionen
-Manipulation der Primärdaten, Elimination von Einzeldaten, Mittelwertsbildung zur Schönung der Resultate
-Manipulation der Methoden bis Ergebnis passt
-endlose Wiederholungsprüfungen
-neuer Musterzug in der Hoffnung dann „in spec“zu liegen
zulässige Möglichkeiten bei OOS
-Re-Testing
-Re-Sampling
Ausreißertest (umstritten) -> mathematisch -> soll selten erfolgen
-Umfang und Ausrichtung der Klassifizierung sind situationsabhängig
-Genaue Vorgehensweise in SOP regeln !!!
OOS: Re-Testing
an derselben Probe, nur 1x, meist Wechsel von Analytiker, Prüfgerät und Reagenzien, Vergleichsmuster wird geprüft
OOS: Re-Sampling
neues Probenziehen: nur, wenn von der Originalprobe nichts mehr übrig, der Probenzug nicht ausreichend -> nicht repräsentativ
Unzulässig wenn:
-...neuer Probezug im Sinne eines „Testing into compliance“durchgeführt wird
OOS: Mittelwertsbildung
-generell erlaubt, sofern geplanter Bestandteil des Tests
-ist jedoch zu vermeiden, um vorhandene Probleme nicht zu verdecken
-nicht bei „content uniformity“ –> Untersuchungen und Wirkstoff-Freisetzungsuntersuchungen, wo gerade die Einzelergebnisse interessieren
OOS: Ausreißer-Tests
-generell nicht bei chemischen Prüfungen zu verwenden
-möglich bei biologischen Tests
-besonders nicht bei „content uniformity“ – Untersuchungen und Wirkstoff-Freisetzungsuntersuchungen, wo gerade die Einzelergebnisse interessieren
-häufige Anwendung, um Ergebnisse für ungültig zu erklären nicht akzeptabel -> Anwendung bei über 10% der Fälle werden Behörden stutzig
Was versteht man unter Reprocessing?
Das Umarbeiten einer Charge, die OOS ist -> entsprechend des Problems zurückverfolgen der Schritte und Neubearbeiten
Die erneute Bearbeitung einer ganzen oder von Teilen einer Charge ungenügender Qualität, von einer bestimmten Produktionsstufe ausgehend, mit dem Ziel, in einem oder mehreren zusätzlichen Arbeitsgängen eine Qualität zu erreichen, die den Anforderungen genügt.
z.B. Creme hat Klumpen -> nochmal aufschmelzen, Hustensaft hat Staub -> nochmal durch Filter oder nochmals autoklavieren
Was versteht man unter Reworking?
wie Reprocessing, nur mit Verfahren, die nicht dem üblichen Prozess entsprechen -> also: Validierung, Change control, Auswirkung auf Zulassungsstatus etc.
Grundsatzurteil in den USA bzgl OOS
Bei einer Sperr-Rate
(RejectRate) von mehr als 10 % gilt ein
Verfahren als nicht mehr validiert.
Was versteht man unter "six sigma"?
toleranzgrenzen sollen 6 sigma vom Mittelwert entfernt sein, damit diese so gut wie nie überschritten wird -> "Nullfehlerproduktion"
sigma ( σ): Horizontaler Abstand zwischen Mittelwert und Wendepunkt der Kurve
cpk: Abstand Mittelwert von Toleranzgrenze : 3 sigma beim Six-Sigma Modell
attributive Qualitätsprüfungen
Prüfparameter oohne Ergebnis einer messung, nur "entspricht" oder "entspricht nicht" z.B. Prüfung auf Sterilität
parametrische Qualitätsprüfungen
Prüfung nach Variablen, Messung der Werte analytisch, Ergebnis ist ein Zahlenwert, z.B. Wirkstoffgehalt einer Tablette oder der Gehalt einer spezifizierten Verunreinigung
1959, Auswirkung auf QS vorher nur Registrierung? danach klinische Prüfungen
- Verfärbung SS-haltiges Pulvers durch Metalle - Erweichung, Verformung und Verklebung von WKP, HKP: Einsiegelung leere Kapselhälfte - Tablette: Bruchfestigkeit ungenügend, Lackschicht schrumpft, Verfärbung Dragees - Suppositorien: Hohlraumbildung, Pulvernester
Fehlerkosten steigen von Planung bis Kunde exponentiell an: Je früher Fehler gefunden wird, desto kostengünstiger ist dieser -> je früher Qualität eingehalten wird, desto besser
- Fehlervermeid. /Fehlerverhütung vor Fehlerentdeckung - kont. Verbesserung der Produkte und Dienstleistungen und techn. /org. Prozesse - Kontinuierliche Steigerung der Zufriedenheit der Interessenpartner (Kunde, Mitarbeiter, Lieferant etc.), ganzheitl. Ansatz für a. Bereiche
Abgabesicherheit: Verschreibungspflicht, Apothekenpflicht etc. Informationssicherheit Gebrauchsinformation, Fachinformation etc Produktsicherheit Zulassungsverfahren, Qualitätssicherung
Qualität ist die Gesamtheit von Merkmalen (und Merkmalswerten) einer Einheit bezüglich ihrer Eignung , festgelegte und vorausgesetzte Erfordernisse zu erfüllen
Konkurrenzdruck durch Internationalisierung der Märkte: Wandel vom Hersteller- zum Verbrauchermarkt, höhere gesetzliche Regelungsdichte, Wertewandel in der Gesellschaft: Sicherheit, Umwelt, Konsumentenorientierung, Produkt und Produktion werden immer komplexer
Qualität ist mehr als ein Erfüllungsgrad der Kundenbedürfnisse. Das bedeutet, dass nicht die Qualität eines Produktes, sondern die Gesamtleistung eines Unternehmens zu beachten ist
- seit 1910: QK - seit 1930: QS - seit 1950: QM - seit 1990: TQM von Erfüllung von Spezifikationen und Produktorientierun zu Prozessdenken und Kundenorientierung
QK ist Teil der guten Herstellungspraxis, der sich mit Probennahme (definieren, wann wo Proben gezogen werden, damits gleichmäßig ist), Spezifikation (Grenze der Angabe bzgl. Messmethodenschwankung), Prüfung, Organisation, Dokumentation und Freigabe befasst
QK gewährleistet , dass notwendige Prüfungen durchgeführt werden, Materialien (auch Reagenzien), Geräte und Endprodukt erst freigegeben werden, wenn Qualität zufriedenstellend beurteilt wurde
Kontrollleiter (früher), heutzutage: Qualified Person (QP) -> haftet für die Freigabe
Produkte + Prozesse: Schwerpunkt techn. Bereiche, Kontrolle im Entwicklungs- und Herstellprozess, Qualitätsverbesserung durch Vorbeugung, Prozessregelung, beginnende Prozessorientierung, Statistische Stichprobenprüfung, Acceptable Quality Limits (AQL)
Produkte + Prozesse + Unternehmen: - Mensch wird als wesentliche Einflussgröße auf QS erkannt, Einbeziehung aller Mitarbeiter (Selbstkontrolle, Empowerment), "Qualität kann nicht in Produkt hineingeprüft werden, sondern muss produziert werden"
Produkte + Prozesse + Unternehmen + Kundenbeziehung: -firmenübergreifendes Konzept über alle Geschäftsprozesse, integriert zusätzlich Sicherheit, Umwelt, Wirtschaftlichkeit und Kundenbedürfnisse , Management verantwortlich, hierarchieübergreifend, EFQM Modell
European Foundation for Quality Management: 1988 gegründet, William Edwards Deming: Gründer des Konzepts, um 1940 rum, seit 70er/80er Jahre standard
Firmenübergreifendes Qualitätskonzept, dass die Mitarbeit aller Beteiligten erfordert. Ist eine Unternehmensphilosophie, die viele Aspekte einschließt wie Qualität, Sicherheit, Umweltschutz, Wirtschaftlichkeit, Effizienz, Kundenzufriedienheit, Nutzen für Gesellschaft und langfristiger Geschäftserfolg
Jeder Hersteller muss funktionstüchtiges QM-System haben, die GMP entspricht & die aktive Einbindung der Geschäftsleitung & des Personals (mind 1x im Jahr Schulung, dokumentieren) vorsieht., mind. 1x jährlich Statement und Prüfung der Herstellungspraxis
https://s3.amazonaws.com/classconnection/973/flashcards/10642973/jpg/android_image__11470300011949.jpg
Welche Prozesse ein QM-Sstem erfassen soll, hilft beim Aufbau und bei der Verbesserung des firmeneigenen QM-Systems 1987: erste Ausgabe der Norm 1994: Überarbeitung (komplett), 2005 Neufassung-> aktuellste, alle Begriffe hier definiiert
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Flashcards
10 ppm Kriterium
Reinigungsvalidierung
kein Produkt darf mehr als 10 ppm des Wirkstoffes des Vorproduktes enthalten
MZR [mg] = 10 ppm * Mf * F/O
MZR: maximal zulässiger Rückstand [mg]
Mf: Chargengröße des Folgeprodukts [kg]
F: Beprobte Fläche [ cm²]
O: Gesamte produktberührende Fläche [cm²]
Dosis Kriterium
Reinigungsvalidierung
in einer Tagesdosis dürfen max. 0,1 % der therapeutischen Dosis des Wirkstoffes des Vorproduktes enthalten sein
MZR [mg] = 1/1000 * Dv * Mf/MDf * F/O
MZR: maximal zulässiger Rückstand [mg]
Dv: kleinste Dosis an Wirkstoff im Vorprodukt [mg]
Mf: Chargengröße des Folgeprodukts [kg]
MDf: maximale Tagesdosis an Darreichungsform des Folgeprodukts [g]
F: Beprobte Fläche [ cm²]
O: Gesamte produktberührende Fläche [cm²]
Testung der visuellen Sauberkeit (visual clean)
keine sichtbaren Rückstände nach Reinigung (ca. 4 µg/cm*cm sichtbar)
-> eine Gruppe an Menschen, die sich das angucken -> Brillenträger sehen mehr, weil sie durch die Augenkorrektur oft sogar über 100% Sehkraft haben
=> das beste
Wo ist die Computervalidierung festgelegt?
§10 AMWHV
Allgemeine Dokumentation
Werden Aufzeichnungen mit elektronischen, fotographischen oder anderen
Datenverarbeitungssystemen gemacht, ist das System ausreichend zu validieren.
Computervalidierung: Gültigkeitsbereiche
- Steuerung, Überwachung, Dokumentationen bei Herstellung, QK, Distribution (GMP, GDP)
- Systeme zur Generierung elektronischer Labordaten (GLP)
- Datensammlung, Auswertung klinischer Studien (GCP)
- elektronische Datenweitergabe an Behörden
- elektronische Archivsysteme
Computervalidierung Annex 11 EU-GMP-Leitfaden
Alle Systeme, die mit GMP/GXP-relevanten Daten umgehen sind validierungspflichtig.
Validierung hier Hybridbegriff: Hardware (ähnlich der Qualifizierung) Software (ähnlich Prozessvalidierung)
Vorgaben: FDA 21 CFR Part 11
Computerized System (Total System)
Meint nicht nur Hardware und Software!
Computervalidierung: Access control
Zugangskontrolle, Biometrie (Fingerabdruck), Passwort (SOP, wie Passwort auszusehen hat), Hackerschutz (Firewall)
Computervalidierung: elektronische Unterschrift
Muss immer klar sein, wer was wann geändert hat
Computervalidierung: Audit Trail
kontinuierliche Aufzeichnung aller Bedieneraktionen
Computervalidierung: Änderungskontrolle
Hard- & Software -> wer ändern darf, Dokumentation
Computervalidierung: Archivierung
Computer und Software muss zusammen archiviert werden, da die Dokumente jederzeit wieder lesbar gemacht werden müssen -> PDF empfohlen
Computervalidierung: Angemessene Vorkehrungen gegen Verschwinden, Zerstörung, unkontrollierte Veränderung
z.B. Laptop an Kette, Wasserschäden etc sind mit Zerstörung gemeint, jeden Tag muss eine Sicherung gemacht werden
Computervalidierung: Qualifiziertes Personal
das größte Problem ist meist, dass viel zu wenig IT-Personal vorhanden ist, Einweisung bei Beginn, fortlaufendes Training
Warum benötigt man eine Computervalidierung?
Gewährleistung des gleichen Sicherheitsniveaus wie bei der Papierdokumentation
Erschweren bzw. Ausschluss der Datenmanipulation
Aber: aufwändig
Ziel/Sinn der Risikoanalyse
Methode der Bestimmung und Charakterisierung der kritischen Parameter der Funktionalität (=Validierung) der Ausrüstung oder des Prozesses (Annex 15)
Haftungsrechtliche Bedeutung -> "Schutz" vor Klagen
Risikoanalyse: kritische Parameter
Geringfügige Änderung hat signifikanten Einfluss auf die Prozess-Sicherheit oder Qualität des zu fertigenden Produktes
Welche Risikoanalysenmethode ist die einzige, die mathematisch erfassbar ist?
FMEA ( Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse) failure mode and effect analysis
FMEA: Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (Failure mode and effect Analysis): Formel, welche RPZ ungefähr
Beliebteste Form der Risikoanalyse, da am objektivsten und in Zahlen sichtbar
RPZ = A * S * E
RPZ: Risikoprioritätszahl
A: Auftrittswahrscheinlichkeit (likelihood)
S: Schweregrad (importance)
E: Entdeckungsgrad (detection -> wie schnell, wie einfach zu entdecken)
- Variation der Einzelfaktoren von 1-5 (1-10) – je höher desto kritischer, selbst zu definieren
- Variation der RPZ von 1 – 125 (1 – 1000)
- RPZ –> Maßf ür das relative Risiko
- Prioritätsfestlegung bei der Validierung
- Zu hoch –> ggf. Prozessverbesserung nötig
Fehlerbaumanalyse
(FTA – Fault tree analysis)
Vorgabe des unerwünschten Ereignisses (Fehlers)
Abbildung möglicher Ursachen Stetige Frage nach dem „Warum?“ Ursachen werden ebenfalls hinterfragt Darstellung von Kausalzusammenhängen möglich
Risikoanalyse: Ishikawa Analyse
(Fishbone analysis, Fischgrätendiagramm)
- Ermittlung aller potentiellen Einflussgrößen für ein zu lösendes Problem - Darstellung im Diagramm
- Bewertung des Einflusses der einzelnen Faktoren anhand der Darstellung bezüglich Prozess-Sicherheit bzw. Qualität
Arbeit im Team !!!
5 M: Mensch, Maschine, Material, Methode (Prozess), Makroenvironment (Umwelt)
-> Seitengräte: alle einflussnehmenden Parameter, wichtigste weiter oben
Risikobewertung der kritischen Kontrollparameter (HACCP) Hazard analysis of critical control point: Ablauf
seltene Benutzung (bei Hygiene, Reinigung und Kontamination in Pharma-, Lebensmittel- und Kosmetikindustrie)
ist am ungenauesten
1.Gefahrenanalyse durchführen
2.Kritische Kontrollpunkte bestimmen
3.Grenzwerte festlegen
4.Überwachungssystem festlegen (Monitoring)
5. Korrekturmaßnahmen bei Abweichungen festlegen
6. Verifizierung der Funktionsfähigkeit des Systems
7. Dokumentation
Qualifizierungsplan
DQ (Design Qualification):
- Lastenheft: prospektiv alle Anforderungen, Service, Lieferantenleistung, Garantie -> harte und weiche Eigenschaften -> damit zum Hersteller
- Pflichtenheft: schriftliche Antwort vom Hersteller, Antwort auf Anforderungen des Kunden, wodurch Anforderungen erfüllt werden
- Kunde: was gewollt, Industrie: wodurch gegeben
IQ (Installation Qualification): Checkliste -> Vollständigkeitsprüfung, Unversehrtheit, prinzipielle Betriebsbereitschaft (-> Mängelliste, falls Mängel vorhanden), Dokumente: Baupläne, Schaltpläne, Materialzertifikate
OQ (Operational Qualification): Probelauf mit Leerlauf o. Placebo -> Protokoll zu z.B. Inbetriebnahme, Kalibrierung und Mängelliste
PQ (Performance Qualification): Produkt durchlaufen lassen -> Bericht, Testen von mind. 3 aufeinanderfolgenden Chargen -> Bericht zur Leistungs- und Eignungsprüfung -> Spezifikation und Qualitätsmerkmale des Produkts entsprechen
Requalifizierung (concurrent): mind. alle 2 Jahre
Aufgaben der Qualifizierung
...neuer Anlagen und Systeme: - prospektiv (DQ, IQ, OQ, PQ)
...Requalifizierung aufgrund von Änderungen - prospektiv
...periodische Requalifizierung krit. Syst. - concurrent
...etablierter Systeme/Altanlagen - retrospektiv, concurrent
Abweichung (Deviation)
einmaliges oder kurzfristiges Abweichen vom Standard durch unvorhergesehene Ereignisse z.B. Stromausfall, von Qualified Person abzuzeichnen
-> kritisch: sofort den Behörden zu melden, Herstellstopp
-> unkritisch: fortlaufende Produktion, 1x im Jahr Sammelbericht an die Behörden
Änderung (change)
Dauerhaft geplantes Abgehen von einem eingeführten Standard -> Änderungsantrag bei Behörde einreichen, um Produkt zu verbessern mit der Verbesserung der Technik
Abweichungen Vorgehensbeispiel: Abweichung in der Produktion
Bewertung der Abweichung
Änderung in Herstellung Definition
-... die geplante, begründete und in ihren Auswirkungen auf die Arzneimittelsicherheit untersuchte Nichteinhaltung von bisher festgelegten Vorgehensweisen, z.B bei der Herstellung und Prüfung der Arzneimittel, bei Liefervereinbarungen und bei Spezifikationen.
-...führt in der Regel zur Überarbeitung von Dokumenten, u.a. der Zulassungsunterlagen.
Warum werden Änderungen vorgenommen? Beispiele
-Weiterentwicklung des Standes von Wissenschaft,Technikund Fachwissen
-Erfahrungen bei der Produktion im großtechnischen Maßstab
-Orientierung am Marktbedarf
z.B. Farbwechsel bzgl. Nachfrage, Reinigungsprozesse (Änderung unproblematisch), Veränderung Lagerhinweis im Beipackzettel muss 4°C in soll 4°C -> unkritisch, produktberührende Sachen, Laborwechsel etc. -> 1/2 bis 3/4 Jahr Vorlaufzeit
Änderungskontrolle (change control)
Change control ist ein schriftlich fixiertes Ablaufverfahren, dass sicherstellen soll, dass Änderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf:
Prozess-Sicherheit und Produktqualität bewertet, und notwendige Korrekturmaßnahmen durch qualifizierte Vertreter aufgezeigt werden. Alle Abläufe sind zu dokumentieren.
OOS
Out of Specification -> außerhalb Freigabespezifikationen, die in den Zulassungsunterlagen hinterlegt sind z.B. Bruchfestigkeit, Gräé etc
-OOS in registrierten IPCs
OOS: unwissenschaftliche Reaktionen
-Manipulation der Primärdaten, Elimination von Einzeldaten, Mittelwertsbildung zur Schönung der Resultate
-Manipulation der Methoden bis Ergebnis passt
-endlose Wiederholungsprüfungen
-neuer Musterzug in der Hoffnung dann „in spec“zu liegen
zulässige Möglichkeiten bei OOS
-Re-Testing
-Re-Sampling
Ausreißertest (umstritten) -> mathematisch -> soll selten erfolgen
-Umfang und Ausrichtung der Klassifizierung sind situationsabhängig
-Genaue Vorgehensweise in SOP regeln !!!
OOS: Re-Testing
an derselben Probe, nur 1x, meist Wechsel von Analytiker, Prüfgerät und Reagenzien, Vergleichsmuster wird geprüft
OOS: Re-Sampling
neues Probenziehen: nur, wenn von der Originalprobe nichts mehr übrig, der Probenzug nicht ausreichend -> nicht repräsentativ
Unzulässig wenn:
-...neuer Probezug im Sinne eines „Testing into compliance“durchgeführt wird
OOS: Mittelwertsbildung
-generell erlaubt, sofern geplanter Bestandteil des Tests
-ist jedoch zu vermeiden, um vorhandene Probleme nicht zu verdecken
-nicht bei „content uniformity“ –> Untersuchungen und Wirkstoff-Freisetzungsuntersuchungen, wo gerade die Einzelergebnisse interessieren
OOS: Ausreißer-Tests
-generell nicht bei chemischen Prüfungen zu verwenden
-möglich bei biologischen Tests
-besonders nicht bei „content uniformity“ – Untersuchungen und Wirkstoff-Freisetzungsuntersuchungen, wo gerade die Einzelergebnisse interessieren
-häufige Anwendung, um Ergebnisse für ungültig zu erklären nicht akzeptabel -> Anwendung bei über 10% der Fälle werden Behörden stutzig
Was versteht man unter Reprocessing?
Das Umarbeiten einer Charge, die OOS ist -> entsprechend des Problems zurückverfolgen der Schritte und Neubearbeiten
Die erneute Bearbeitung einer ganzen oder von Teilen einer Charge ungenügender Qualität, von einer bestimmten Produktionsstufe ausgehend, mit dem Ziel, in einem oder mehreren zusätzlichen Arbeitsgängen eine Qualität zu erreichen, die den Anforderungen genügt.
z.B. Creme hat Klumpen -> nochmal aufschmelzen, Hustensaft hat Staub -> nochmal durch Filter oder nochmals autoklavieren
Was versteht man unter Reworking?
wie Reprocessing, nur mit Verfahren, die nicht dem üblichen Prozess entsprechen -> also: Validierung, Change control, Auswirkung auf Zulassungsstatus etc.
