Qualitätssicherung Begrifflichkeiten
GLP, GMP, GCP, Audits, Reinigungsvalidierung etc
GLP, GMP, GCP, Audits, Reinigungsvalidierung etc
Abweichung (Deviation)
einmaliges oder kurzfristiges Abweichen vom Standard durch unvorhergesehene Ereignisse z.B. Stromausfall, von Qualified Person abzuzeichnen
-> kritisch: sofort den Behörden zu melden, Herstellstopp
-> unkritisch: fortlaufende Produktion, 1x im Jahr Sammelbericht an die Behörden
Änderung (change)
Dauerhaft geplantes Abgehen von einem eingeführten Standard -> Änderungsantrag bei Behörde einreichen, um Produkt zu verbessern mit der Verbesserung der Technik
Abweichungen Vorgehensbeispiel: Abweichung in der Produktion
Bewertung der Abweichung
Änderung in Herstellung Definition
-... die geplante, begründete und in ihren Auswirkungen auf die Arzneimittelsicherheit untersuchte Nichteinhaltung von bisher festgelegten Vorgehensweisen, z.B bei der Herstellung und Prüfung der Arzneimittel, bei Liefervereinbarungen und bei Spezifikationen.
-...führt in der Regel zur Überarbeitung von Dokumenten, u.a. der Zulassungsunterlagen.
Warum werden Änderungen vorgenommen? Beispiele
-Weiterentwicklung des Standes von Wissenschaft,Technikund Fachwissen
-Erfahrungen bei der Produktion im großtechnischen Maßstab
-Orientierung am Marktbedarf
z.B. Farbwechsel bzgl. Nachfrage, Reinigungsprozesse (Änderung unproblematisch), Veränderung Lagerhinweis im Beipackzettel muss 4°C in soll 4°C -> unkritisch, produktberührende Sachen, Laborwechsel etc. -> 1/2 bis 3/4 Jahr Vorlaufzeit
Änderungskontrolle (change control)
Change control ist ein schriftlich fixiertes Ablaufverfahren, dass sicherstellen soll, dass Änderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf:
Prozess-Sicherheit und Produktqualität bewertet, und notwendige Korrekturmaßnahmen durch qualifizierte Vertreter aufgezeigt werden. Alle Abläufe sind zu dokumentieren.
OOS
Out of Specification -> außerhalb Freigabespezifikationen, die in den Zulassungsunterlagen hinterlegt sind z.B. Bruchfestigkeit, Gräé etc
-OOS in registrierten IPCs
OOS: unwissenschaftliche Reaktionen
-Manipulation der Primärdaten, Elimination von Einzeldaten, Mittelwertsbildung zur Schönung der Resultate
-Manipulation der Methoden bis Ergebnis passt
-endlose Wiederholungsprüfungen
-neuer Musterzug in der Hoffnung dann „in spec“zu liegen
zulässige Möglichkeiten bei OOS
-Re-Testing
-Re-Sampling
Ausreißertest (umstritten) -> mathematisch -> soll selten erfolgen
-Umfang und Ausrichtung der Klassifizierung sind situationsabhängig
-Genaue Vorgehensweise in SOP regeln !!!
OOS: Re-Testing
an derselben Probe, nur 1x, meist Wechsel von Analytiker, Prüfgerät und Reagenzien, Vergleichsmuster wird geprüft
OOS: Re-Sampling
neues Probenziehen: nur, wenn von der Originalprobe nichts mehr übrig, der Probenzug nicht ausreichend -> nicht repräsentativ
Unzulässig wenn:
-...neuer Probezug im Sinne eines „Testing into compliance“durchgeführt wird
OOS: Mittelwertsbildung
-generell erlaubt, sofern geplanter Bestandteil des Tests
-ist jedoch zu vermeiden, um vorhandene Probleme nicht zu verdecken
-nicht bei „content uniformity“ –> Untersuchungen und Wirkstoff-Freisetzungsuntersuchungen, wo gerade die Einzelergebnisse interessieren
OOS: Ausreißer-Tests
-generell nicht bei chemischen Prüfungen zu verwenden
-möglich bei biologischen Tests
-besonders nicht bei „content uniformity“ – Untersuchungen und Wirkstoff-Freisetzungsuntersuchungen, wo gerade die Einzelergebnisse interessieren
-häufige Anwendung, um Ergebnisse für ungültig zu erklären nicht akzeptabel -> Anwendung bei über 10% der Fälle werden Behörden stutzig
Was versteht man unter Reprocessing?
Das Umarbeiten einer Charge, die OOS ist -> entsprechend des Problems zurückverfolgen der Schritte und Neubearbeiten
Die erneute Bearbeitung einer ganzen oder von Teilen einer Charge ungenügender Qualität, von einer bestimmten Produktionsstufe ausgehend, mit dem Ziel, in einem oder mehreren zusätzlichen Arbeitsgängen eine Qualität zu erreichen, die den Anforderungen genügt.
z.B. Creme hat Klumpen -> nochmal aufschmelzen, Hustensaft hat Staub -> nochmal durch Filter oder nochmals autoklavieren
Was versteht man unter Reworking?
wie Reprocessing, nur mit Verfahren, die nicht dem üblichen Prozess entsprechen -> also: Validierung, Change control, Auswirkung auf Zulassungsstatus etc.
Grundsatzurteil in den USA bzgl OOS
Bei einer Sperr-Rate
(RejectRate) von mehr als 10 % gilt ein
Verfahren als nicht mehr validiert.
Was versteht man unter "six sigma"?
toleranzgrenzen sollen 6 sigma vom Mittelwert entfernt sein, damit diese so gut wie nie überschritten wird -> "Nullfehlerproduktion"
sigma ( σ): Horizontaler Abstand zwischen Mittelwert und Wendepunkt der Kurve
cpk: Abstand Mittelwert von Toleranzgrenze : 3 sigma beim Six-Sigma Modell
attributive Qualitätsprüfungen
Prüfparameter oohne Ergebnis einer messung, nur "entspricht" oder "entspricht nicht" z.B. Prüfung auf Sterilität
parametrische Qualitätsprüfungen
Prüfung nach Variablen, Messung der Werte analytisch, Ergebnis ist ein Zahlenwert, z.B. Wirkstoffgehalt einer Tablette oder der Gehalt einer spezifizierten Verunreinigung
1959, Auswirkung auf QS vorher nur Registrierung? danach klinische Prüfungen
- Verfärbung SS-haltiges Pulvers durch Metalle - Erweichung, Verformung und Verklebung von WKP, HKP: Einsiegelung leere Kapselhälfte - Tablette: Bruchfestigkeit ungenügend, Lackschicht schrumpft, Verfärbung Dragees - Suppositorien: Hohlraumbildung, Pulvernester
Fehlerkosten steigen von Planung bis Kunde exponentiell an: Je früher Fehler gefunden wird, desto kostengünstiger ist dieser -> je früher Qualität eingehalten wird, desto besser
- Fehlervermeid. /Fehlerverhütung vor Fehlerentdeckung - kont. Verbesserung der Produkte und Dienstleistungen und techn. /org. Prozesse - Kontinuierliche Steigerung der Zufriedenheit der Interessenpartner (Kunde, Mitarbeiter, Lieferant etc.), ganzheitl. Ansatz für a. Bereiche
Abgabesicherheit: Verschreibungspflicht, Apothekenpflicht etc. Informationssicherheit Gebrauchsinformation, Fachinformation etc Produktsicherheit Zulassungsverfahren, Qualitätssicherung
Qualität ist die Gesamtheit von Merkmalen (und Merkmalswerten) einer Einheit bezüglich ihrer Eignung , festgelegte und vorausgesetzte Erfordernisse zu erfüllen
Konkurrenzdruck durch Internationalisierung der Märkte: Wandel vom Hersteller- zum Verbrauchermarkt, höhere gesetzliche Regelungsdichte, Wertewandel in der Gesellschaft: Sicherheit, Umwelt, Konsumentenorientierung, Produkt und Produktion werden immer komplexer
Qualität ist mehr als ein Erfüllungsgrad der Kundenbedürfnisse. Das bedeutet, dass nicht die Qualität eines Produktes, sondern die Gesamtleistung eines Unternehmens zu beachten ist
- seit 1910: QK - seit 1930: QS - seit 1950: QM - seit 1990: TQM von Erfüllung von Spezifikationen und Produktorientierun zu Prozessdenken und Kundenorientierung
QK ist Teil der guten Herstellungspraxis, der sich mit Probennahme (definieren, wann wo Proben gezogen werden, damits gleichmäßig ist), Spezifikation (Grenze der Angabe bzgl. Messmethodenschwankung), Prüfung, Organisation, Dokumentation und Freigabe befasst
QK gewährleistet , dass notwendige Prüfungen durchgeführt werden, Materialien (auch Reagenzien), Geräte und Endprodukt erst freigegeben werden, wenn Qualität zufriedenstellend beurteilt wurde
Kontrollleiter (früher), heutzutage: Qualified Person (QP) -> haftet für die Freigabe
Produkte + Prozesse: Schwerpunkt techn. Bereiche, Kontrolle im Entwicklungs- und Herstellprozess, Qualitätsverbesserung durch Vorbeugung, Prozessregelung, beginnende Prozessorientierung, Statistische Stichprobenprüfung, Acceptable Quality Limits (AQL)
Produkte + Prozesse + Unternehmen: - Mensch wird als wesentliche Einflussgröße auf QS erkannt, Einbeziehung aller Mitarbeiter (Selbstkontrolle, Empowerment), "Qualität kann nicht in Produkt hineingeprüft werden, sondern muss produziert werden"
Produkte + Prozesse + Unternehmen + Kundenbeziehung: -firmenübergreifendes Konzept über alle Geschäftsprozesse, integriert zusätzlich Sicherheit, Umwelt, Wirtschaftlichkeit und Kundenbedürfnisse , Management verantwortlich, hierarchieübergreifend, EFQM Modell
European Foundation for Quality Management: 1988 gegründet, William Edwards Deming: Gründer des Konzepts, um 1940 rum, seit 70er/80er Jahre standard
Firmenübergreifendes Qualitätskonzept, dass die Mitarbeit aller Beteiligten erfordert. Ist eine Unternehmensphilosophie, die viele Aspekte einschließt wie Qualität, Sicherheit, Umweltschutz, Wirtschaftlichkeit, Effizienz, Kundenzufriedienheit, Nutzen für Gesellschaft und langfristiger Geschäftserfolg
Jeder Hersteller muss funktionstüchtiges QM-System haben, die GMP entspricht & die aktive Einbindung der Geschäftsleitung & des Personals (mind 1x im Jahr Schulung, dokumentieren) vorsieht., mind. 1x jährlich Statement und Prüfung der Herstellungspraxis
https://s3.amazonaws.com/classconnection/973/flashcards/10642973/jpg/android_image__11470300011949.jpg
Welche Prozesse ein QM-Sstem erfassen soll, hilft beim Aufbau und bei der Verbesserung des firmeneigenen QM-Systems 1987: erste Ausgabe der Norm 1994: Überarbeitung (komplett), 2005 Neufassung-> aktuellste, alle Begriffe hier definiiert
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Flashcards
Standard operation procedures – SOPs (Arbeitsanweisungen)
- Standardisierte und formalisierte Verfahrensbeschreibung zur Durchführung definierter und wiederkehrender Aktivitäten
- für betroffenen Bereiche, Abteilungen und verantwortliche Personen eines Unternehmens gültig
müssen fälschungssicher sein:
- analog: Datum, Stempel, Unterschrift etc
- digital: schreibgeschützt, Kopierschutz, ausdruckschutz
- schriftlich, vor Ort verfügbar!
- definieren in chronologischer Auflistung von Arbeitsschritten, wie eine bestimmte Tätigkeit auszuführen ist
- Ziel: jede Arbeitskraft soll das gleiche gute Ergebnis erzielen
- Ausschaltung individueller Fehler und Schwankungen - sollen vom Betreiber selbst geschrieben werden, nicht fernab im Büro
- Aktualisierungen („Living Documents“)
Produkt- oder anlagenspezifische Vorschriften
- beinhaltet speziellere Beschreibungen, z.B. bei der Herstellung eines bestimmten Produktes; die Reinigung eines konkreten Gerätes oder die Bedienung einer einzelnen
Anlage
- für bestimmte Abteilungen eines Unternehmens gültig
Dokumentenmanagement
Durchführung:
- Festlegung der inhaltlichen Vorgaben
- Erstellung der Dokumente
- Freigabe, Inkraftsetzung
- Verteilung und Schulung
- Regelmäßige Überprüfung auf Aktualität und Eignung
- Aufbewahrung: Mindestaufbewahrungsfristen, Archivierung auf Datenträgern (Scannen, Mikrofilme) incl. geeigneter Abspielgeräte
Audit Sinn
Sinn: Überprüfung des Systems auf seine Funktionstüchtigkeit (in periodischen Abständen) -> Dokumentation
Selbstinspektion: nach welchem Paragraphen welchen Gesetzes?
betriebsinternes Audit
§11 AMWHV
Wofür werden externe Audits durchgeführt?
Um Lieferantenqualifizierung zu gewährleisten
Inspektionen
durch Behörden
Inspektionen durch FDA
• Große Zahl trainierter Inspektoren!
• Ankündigung der Inspektionen im Ausland: 4 Wochen vorher
• Amtssprache: englisch
• Pre-Approval-Inspection: vorab Doku zu Entwicklung, Herstellung, Validierung, Prüfung -> Besichtigung der Räumlichkeiten, Anlagen, Dokumente (Inspektoren brauchen Raum, wo sie Fax, Internet etc. haben)
• Inspektion ->opening -> Öffnung -> Inspektoren vorstellen (erstmal ausweisen lassen, wenn nicht großer Fehler, da es ja sonst wer sein könnte), Firma & QP etc vorstellen -> Wrap-up-Meeting -> Findings/Warning Letter -> Antwortschreiben Firma -> Entscheidung FDA
• Man darf keine Rohdaten im Müll haben!!!
• Man wird 2x befragt -> die vergleichen die Antworten
Was versteht man unter einem "high enroller"?
Ein Hersteller, der einen hohen Prozentsatz einer Patiengruppe bedient (>50%) -> wird öfter von der FDA inspiziert
FDA Inspektionen USA vs Ausland
USA:
• Ohne Ankündigung
• Gerichtsverfahren und Schließung möglich -> noch am selben Tag!
Ausland
• Nach Antragsstellung mit Terminvorgabe
• Ca. 4 Wochen vorher Ankündigung
• nur produktbezogen -> die in USA exportiert werden
• Importverbot möglich
Bfarm in Deutschland -> mit Ankündigung, sofortige Schließung möglich
Was ist bzgl. FDA Inspektionen unter einem "483er" zu verstehen?
ein Finding
Selbstinspektionen: Was ist das, durch wen durchgeführt etc., durh welche Gesetze vorgeschrieben?
nah AMWHV und EU GMP
• Präventive Schadensvermeidung
• Durch unabhängige, fachkundige Mitarbeiter
• überzeugen sich von der Einhaltung der GMP-Regeln und internen Bestimmungen
• jedes Unternehmen ist dazu verpflichtet!!!
• Aufstellung eines Selbstinspektionsprogramms
• schriftliche Dokumentation
• bei Korrekturmassnahmen -> Nachfolgeinspektionen
Kunden Audits
Grund: Bei Vergabe eines Auftrags trägt der Auftraggeber (!) die Verantwortung für die Produktqualität
• Auftraggeber besichtigt Beauftragten (Lohnhersteller, Tox-Studienlabor, Packmittelhersteller, etc.)
• Kontrolle der GMP-Compliance und Einhaltung der Vorschriften
Validierung nach EU GMP
Validierung ist die Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der guten Herstellungspraxis, dass Verfahren, Prozesse, Ausrüstungsgegenstände, Materialien, Arbeitsgänge oder Systeme tatsächlich zu den erwartenden Ergebnissen führen.
Validierung ist..
der Beweis, dass ein Verfahren funktioniert
§13(5) AMWHV
"Die zur Herstellung angewandten Verfahren sind nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft und Technik zu validieren."
§ 14(3) AMWHV
"Die zur Prüfung angewandten Verfahren sind nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft und Technik zu validieren.
Validierung Einteilung
Qualifizierung
ist eine Validierung im engeren Sinne, bezogen auf Geräte, Anlagen und Einrichtungen
Qualifizierung ist der systematische und dokumentierte Nachweis, dass ein Gerät, ein System oder eine Anlage gemäßder Spezifikation gebaut ist und entsprechend den Anforderungen funktioniert und produziert. Nachweis muss erbracht werden:
- über gesamten Lebenszyklus der Anlage (von Planung/Installation bis zur Verschrottung)
- lückenlos !!!!!
Kalibrieren
Ermittlung der Abweichung eines Messgerätes, d.h. zwischen wahrem Wert und dem vom Messgerät angezeigten Wert (ohne technischen Eingriff am Messgerät)
Justieren
Einstellen eines Messgerätes, dass eine Messabweichung möglichst klein ist (technischer Eingriff), erfordert anschliessende Kalibrierung
Eichen
Prüfen eines Messgerätes auf Einhaltung der gesetzlichen Anforderungen (darf nur das Eichamt, die Eichbehörden machen)
Lebenszyklus von Prozessen (Life Cycle Model)
Grundprinzipien der Validierung
• Definition und Einhaltung von Prozessparametern
• Definition kritischer Parameter
• Prüfung der Parameter auf Richtigkeit
• Erstellung von Verfahrensvorschriften, Dokumentation der Einhaltung
• Test auf Abweichungen, Verbesserungsmöglichkeiten
Prozessentwicklung und Validierung
Process Analytical Technology
PAT, von FDA
System für Design, Analyse und Steuerung des Herstellungsprozesses durch Echtzeit-Messungen kritischer Qualitäts- und Leistungsmerkmale von Rohstoffen, Zwischenprodukten und Prozessen mit dem Ziel, die Endprodukt-Qualität sicherzustellen
PAT = Process Understanding
• Ein Prozess ist gut verstanden, wenn:
• alle kritischen Quellen für Veränderungen identifiziert und verstanden sind
• Veränderungen durch den Prozess kontrolliert werden
• Produktqualitätsmerkmale verlässlich vorhergesagt werden können
• Process Understanding ist umgekehrt proportional zum Risiko
Prozessvalidierung Ablauf
Inprozesskontrolle (EU-GMP)
IPK
= Kontrollen im Verlauf der Produktion eines Arzneimittels -zur Überwachung
-wenn notwendig, zur Steuerung des Prozesses (schnelle Prüfung)
=> Gewährleistung, dass Produkt der Spezifikation entspricht
Inprozesskontrollkarte: Beispiel Tabletten
• Definition: Kontrollen während Arzneimittel-Produktion → Überwachung/Steuerung der Arbeitsabläufe
• Festlegung: Warngrenzen und Regelgrenzen bzw. Eingriffsgrenzen
• Beherrschte Prozesse: Regelgrenzen werden nicht überschritten und nicht in einer Reihenfolge sechs Mittelwerte über-/unterhalb des Sollwertes
Methodenvalidierung
Ziel: Sicherstellung der Erlangung verlässlicher und reproduzierbarer Ergebnisse mit der verwendeten Methode
Weg: Kontrolle der Qualität und Eignung der analytischen Verfahren ( = Validierung der Methode)
Alle Prüfverfahren müssen dem jeweiligen Stand von Wissenschaft und Technik entsprechen und müssen validierte Verfahren sein.
(EG-AM-Prüfrichtlinie)
Qualitätsmerkmale einer analytischen Methode
( = Validierungsparameter)
- Präzision (precision)
- Richtigkeit (accuracy)
- Nachweisgrenze (limit of detection)
- Bestimmungsgrenze (limit of quantification)
- Selektivität, Spezifität(selectivity, specifity)
- Linearität (linearity)
- Empfindlichkeit (sensitivity)
- Bestimmungsbereich (range)
- Robustheit (robustness, ruggedness)
Reinigungsvalidierung
Ziel: Nachweis, dass ein beschriebenes Reinigungsverfahren zum erwünschten Erfolg führt bzw. dass eine nicht mehr als vorher festgelegte akzeptable Menge an Verunreinigung im Folgeprodukt erscheint
-Vermeidung von Kontamination mit Vorprodukt
-Vermeidung von Kontamination mit Tensiden
-keine Keime
Wo ist die Reinigungsvalidierung gesetzlich vorgeschrieben?
§6 AMWHV
Hygienemaßnahmen
Die Wirksamkeit von Reinigungs- und Sterilisationsverfahren ist zu validieren, soweit es das Herstellungsverfahren oder das Produkt erfordern.
Reinigungsvalidierung: Weg, Annahme
Weg:
- Risikoanalyse
- Bildung von Produkt-, Gerätegruppen
- Festlegung von Leitsubstanzen (worst case – Betrachtung)
- Reduzieren des Aufwandes (Bracketing)
- 3 Validierungsläufe
Annahme: gleichmäßige Verteilung von Rückständen auf Oberflächen (cave: kritische Areale wie Dichtungen, poröse Stellen)
Bracketing
Stabilitätstest, bei dem man für die Überprüfung der Produktsicherheit jeweils nur Extremwerte verwendet. Bei den Extremwerten handelt es sich um die jweils kleinste und größte Packungsgröße/Wirkstärke/Dosis. Durch Extrapolation wird sichergegangen, dass dazwischenliegende Werte richtig sind
Matrixing
Stabilitätstest, bei dem man über einen längeren Zeitraum jeweils nur eine repräsentative Menge an Proben nimmt. Die Probenentnahme muss jedoch gleichmäßig über alle Packungsgrößen und Wirkstärken verteilt sein und Anfangs- und Endzeit alle Proben enthalten
Reinigungsvalidierung: Wischtest
Swab-Test
Direkte Musternahme von Oberflächen (Wiederfindungsrate 90%)
- Schwachpunkt: richtige Arealauswahl
Reinigungsvalidierung: Spültest
Indirekte Musternahme von Oberflächen (Wiederfindungsrate 80%)
-Spültest (Rinse– Test – final/solvent rinse)
- Schwachpunkt: tote Winkel, Verkrustung
Reinigungsvalidierung: Wie ermittelt man die Wiederfindungsrate?
Verunreinigung mit definierter Probenmenge --> Entfernung mit gewählter Probenentnahme-Methode
- Wiederfindungsrate = %-Satz an wiedergefundener Substanz
