Osteoporose

• sehr schlechte orale Bioverfügbarkeit: 0,6 – 4 % (!) STEX STEX STEX

• kurze HWZ im Blut (30 – 120 min) , schnelle Umverteilung in Knochen

• schnelle Aufnahme in den Knochen

• Akkumulierung im Knochen (20 – 70 %)

• sehr lange Speicherung im Knochen (Jahre)

• fast vollständige renale Eliminierung (50 – 80 %)

• praktisch keine Metabolisierung (geringe Toxizität).

Entweder 1x pro Woche/Monate oder alle halbe Jahre

• stimuliert Knochenaufbau und hemmt Knochenabbau

• Strontium-Ionen (Sr²⁺) werden (analog zu Ca²⁺) in Knochengewebe eingebaut
• Bioverfügbarkeit ca. 25%, geringe Bindung an Plasmproteine

Hormon Replacement Therapie

Ab der Menopause, um das Frakturrisiko zu verringern

• Kontinuierliche Monotherapie

• Sequentielle Estrogen/Gestagen Therapie

• Kontinuierliche Estrogen/Gestagen Therapie

• Knochenumbau positiv, Frakturrisiko: - 3.9 %

• Effekte abhängig von der Knochenart

• Behandlung: mögl. bald, und (mind. 7 Jahre) lang.

• Gestagenzusatz: Senkung des Risiko für Endometriumkarzinom

Sexualhormon

Sexualhormon

Sexualhormon

Sexualhormon

• Sammelbegriff für Antirachitische Wirkstoffe vom Secosteroid-Typ

• (Öffnung des Ringes B von 7,8-Dehydrocholesterol)
• konjugiertes Triensystem

• in Lösung: Gleichgewicht zwischen s-cis und s-trans (zw. C6 und C7)

• Absorption: passiv aus Dünndarm und anschließend über Chylomikronen

• im Blut: Bindung an D-binding-protein

• eigentliche Wirkform: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol)

• Calcitriol („Vitamin D“) ist eine Hormon!

Indikation: Rachitis, Osteomalazie, Osteoprose

Alfacalcidol: bei niereninsuffizienten Patienten

Zelldifferenzierende und proliferationshemmende Wirkungen (auf Keratinozyten) dominieren => zur topischen Therapie der Psoriasis (Schuppenflechte)! Vorteil: geringe Auswirkungen auf den Calciumstoffwechsel

Indikation: Rachitis, Osteomalazie, Osteoprose Wirkstoffe:

- Calcifediol: bei Patienten mit Lebererkrankungen 

Vitamin D₃

Regulator des Calciumstoffwechsels, Proliferationshemmer, Differenzierungsinduktor

Zelldifferenzierende und proliferationshemmende Wirkungen (auf Keratinozyten) dominieren

=> zur topischen Therapie der Psoriasis (Schuppenflechte)!

Vorteil: geringe Auswirkungen auf den Calciumstoffwechsel

Zelldifferenzierende und proliferationshemmende Wirkungen (auf Keratinozyten) dominieren 

=> zur topischen Therapie der Psoriasis (Schuppenflechte)! 

Vorteil: geringe Auswirkungen auf den Calciumstoffwechsel

Disease Modifying antirheumatic drugs

Unterarm, Oberschenkelhals, Wirbelkörper und Hüftknochen

heikel, größtes Problem, da bei Brechen lebensgefährlich => Blutversorgung unterbrochen

200 Millionen von ca. 8 Milliarden Menschen => 2,5%

davon etwa 80% Frauen

7-8 Millionen

15%, ist ein ziemlich fixer Wert

• Funktionen der 220 Knochen (15% des Körpergewichts):

– Stütz- und Schutzfunktion (für innere Organe)

– Mineral-Speicherfunktion (insb. Calcium)

• Eigenschaften und Aufbau

– funktionsangepasste Knochengeometrie

– Belastungsabhängige Mischung kompakten und spongiosen Knochens
– Bälkchenarchitektur  (bei Osteoporose besonders betroffen) mit Ausbildung von Knotenpunkten

– lamelläre Strukturierung des Knochengewebes

– seilförmig angeordnete Kollagenmoleküle und „cross-linking“

Zusammensetzung:

• 30 % organisch

• 70 % anorganisch

• knochenspezifische Zellen(stehen im Normalzustand im Gleichgewicht zueinander):

- Osteozyten: Strukturgebende Zellen

- Osteoblasten: Aufbau

- Osteoklasten: Abbau

Funktion:

• Stütz- und Schutzfunktion

• Reservoir für Mineralstoffe

• Problem: verminderte intestinale Ca^2+-Absorption im Alter führt zum Anstieg des PTH (Parathormon) Spiegels und zur Senkung der Calcitoninfreisetzung: Knochenabbau

Parathormon und Calcium haben nämlich gegenläufige Funktionen => Parathormon fördert Ca-Ausbau => Knochenabbau
Calcium => hemmt Knochenabbau 
• Ca²⁺ Supplementation verzögert Knochenabbau, reduziert Frakturrisiko (deshalb ist Calciumsupplementation ab Menopause sinnvoll)
• DAGO (Deutsche Arbeitsgemeinschaft Osteoporose): Substitution von 1000 mg Ca2+/d empfohlen (zusammen mit VD); Kombinationstherapie.

• Umbauphasen

• Ruhephase (quiescence)

• Aktivierungsphase (activation)
• Resorptionsphase (resorption)
• Umschaltphasen (reversal)
• Anbauphasen (formation early = Bildung von Osteoiden und formation late = Osteoid-Mineralisation)
• Calcium-Mobilisation im Rahmen der Calcium-Homöostase
• Ziele

– Ersatz des alten Knochengewebes
– Adaption an neue Belastungsanforderungen
– Reparatur des beschädigten Knochens (Mikrofrakturen).

• Verringerung der Knochendichte (bone mineral density (BMD) 

• Umverteilung der Knochenmasse

• Änderung der trabekulären Struktur

WHO: „Eine Osteoporose liegt vor, wenn die BMD um -2.5 oder mehr Standardabweichungen vom Mittelwert junger Erwachsener abweicht“

primäre Formen (95%): juvenile (Pubertät, ist sehr selten), postmenopausale (Typ I), Menopause, 50-70 Jahre), senile (Typ II, Senium, über 70 Jahre)

allgemein: postmenopausal wird als "über 50" bezeichnet

sekundäre Formen (5%): durch Tumore,

Medikamente (z.B. PPI(durch pH Hochregulation geht Resorption von Ca runter, 35% Wahrscheinlichkeit dass Osteoporose entsteht, Glucocorticoide führen auch zu Osteoporose),

Mangelernährung, Immoblisiation, endokrinologische Störungen und Glasknochenkrankheit

• 32 AS-Polypeptid der Schilddrüse

• hemmt Protonenpumpe der Osteoklasten (akute Inaktivierung)
• analgetische Wirkung (Mechanismus unklar): günstig zur Schmerzbehandlung akuter Frakturen
• Speciesunterschiede (physiologische Produktion):

Lachs: 2500 IE/mg, sehr ähnlich dem Menschlichen, Faktor 10 wirksamer als menschliches Calcitonin

Human: 150-200 IE/mg (Produktion in den C-Zellen der Schilddrüse)
• Reduktion der Frakturrate: widersprüchliche Studienergebnisse

keine Surrogatparameter

andere Bezeichnungen: PTH, Parathyrin

• 84 AS-Polypeptid der Nebenschilddrüse; entscheidend für Wirkung AS 1-34.

• Prä-Prohormon: 115 AS, Prohormon: 100 AS

• PTH bindet zwei GPCR (GS)

• Akkumulation, gesteigerte Aktivität und verlängerte Lebensdauer der Osteoblasten (bei Applikation der richtigen Sequenz): Knochenaufbau (Erhöhung der trabekulären [Bälkchen] Knochenanteile)
• Hemmt Ausscheidung von Ca²⁺, fördert Hydroxylierung von VD3
•anaboler (bei intermittierende Gabe) und kataboler (bei kontinuierlicher Gabe) Effekt sind über das Dosierungsintervall steuerbar
• Studie (2001) an 1637 postmenopausalen Frauen, 20 µg/d PTH (1-34), 21 Monate: Risiko für vertebrale und nicht-verterale Frakturen drastisch (69 bzw. 40 %) gesenkt
• PTH (1-84); PTH (Teriparatid, 1-34): subkutane Applikation.

• osteoanabol: stimulieren die Proliferation und Aktivität der Osteoblasten

• Einlagerung schwerlöslicher Fluoridkristalle: höhere Knochenfestigkeit

• Indikation: Primäre Formen der Osteoporose

Osteoporose-Therapie

an R strukturell modifizierbar

Phosphonat: Bindung an C