NSAR und Opioide

Oxycontin. Tmax: 3 h, Dosisintervall: 8 - 12 h, Einzeldosis initial: 10 - 20 mg.

Targin. Tmax: 3 h, Dosisintervall: 12 h, Einzeldosis initial: 10 mg.

• Analgesie • Euphorie • Miosis • Emetischer Effekt • Bradykardie • Thoraxrigidität • Temperaturabfall • Atemdepression • Sedativ-hynotisch • Angstlösung • Antiemetische Wirkung • Blutdruckabfall • Hustendämpfung • Freisetzung von Gonadotropin-Hormon und Corticotropin-releasing Hormon

• Verzögerte Magenentleerung • Hemmung der Darmmotilität • Hemmung der Flüssigkeitssekretion im Darm • Kontraktion des Gallengangs • Miktionsstörungen • Histaminfreisetzung mit Juckreiz

Wenn Morphin gleich 1, dann Fentanyl gleich 70 bis 100.

Obstipation: Keine Gewöhnung! Gleichzeitige Laxativa-Einnahme! Meist ist eine Kombination von stimulierenden und regulierenden Laxanzien empfohlen Übelkeit: Nimmt mit der Zeit ab. Zu Therapiebeginn evt. Einnahme eines Antiemetikums (Prokinetika, Haloperidol) ! Pruritus: Trockene Haut -> Haut hydrieren, pflegen, Rotation Hypotonie Zu Therapiebeginn -> Evt. Bettruhe Atemdepression Sedation: V.a. zu Therapiebeginn; Anhaltende Sedierung kann ein Hinweis auf zu hohe Dosis oder IA sein Neurotoxizität, u.a.: Rotation Hyperalgesie, Allodynie, Myoklonie: Rotation Cholestase: Eingeschränkte Fettverdauung -> Fettreiche Mahlzeiten meiden, Spasmolytika, Rotation Harnverhalten: Rotation, Spasmolytikum Psychische Abhängigkeit: Die empfundene Euphorie ist abhängig von der Anflutgeschwindigkeit, per oral ist also weniger problematisch. Physische Abhängigkeit: Ein abrupter Therapiestopp führt zu Entzugssymptomen -> Ausschleichen! Toleranz

• Schwitzen, Gänsehaut • Zittern • Laufende Nase • Abdominale Krämpfe • Diarrhö • Nervosität, Unruhegefühl • Halluzinationen • Tachykardie • Mydriasis • Vermehrtes Gähnen • Hitze- oder Kältegefühl

• ZNS dämpfende Medikamente -> Zunahme der Sedation und anderen ZNS-UAW • Opioiden, die Monoamine aktivieren (Tramadol, Pethidin, Methadon) interagieren mit Substanzen die ein Risiko für ein serotoninergs Syndrom bergen. • Pharmakokinetische IA: – CYP2D6-Hemmer: Beeinflussung der Opioid-Aktivierung von z.B. Tramadol, Codein, Hydrocodon oder Oxycodon – CYP3A4-Hemmer: Akkumulation von z.B. Fentanyl, Methadon, Tramadol oder Oxycodon – CYP3A4-Induktioren: Beschleunigung der Ausscheidung der entsprechend metabolisierten Opioide

Bis 90 - 120 mg alle 4 h. Danach tritt ein Plateau-Effekt auf.

Via CYP 2D6 wird Codein rasch zu Morphin metabolisiert (10% der Ausgangsdosis, Achtung Polymorphismen). Hemmer von CYP 2D6 (z.B. Propafenon, Diphenhydramin) führen zu einer gesenkten Wirkung.

Tramadol ist ein Opioid-Rezeptoragonist, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und Serotonin-Freisetzer. Entsprechend der Serotonin-Freisetzung besitzt Tramadol eintgegen anderer Opioiden eine Maximaldosis von 400 mg. Danach können Krämpfe auftreten.

Morphin unterliegt einem starken Metabolismus, welcher aber interindividuell sehr unterschiedlich sein kann. Die Metaboliten akkumulieren bei einer Niereninsuffizienz, weshalb die Dosis unbedingt angepasst werden muss. Die unterschiedlichen Verabreichungsarten haben zudem unterschiedliche Potenzen - auch hier ist also Vorsicht geboten.

Morphin ist ein Opioid-Rezeptoragonist + N-methyl-D-Aspartat (NMDA)- Antagonist (evt. Vorteile bei neuropatischen Schmerzen). Variable HWZ: 10-75h/15-60h mehrere Tage bis Steady State. Opioid-naive Patienten: tiefen-dosiert beginnen und langsam titrieren (Bsp. 2,5mg alle 8h; Dosissteigerung nach 1 Woche). Achtung: Methadon wird über CYP 3A4 metabolisiert.

Die transdermale Resorption wird bei endo- und exogenen Temperaturen erhöht. Dementsprechend sollte Hitzequellen wie Heizkissen, Sauna und Sonnenbaden gemieden werden und bei Fieber aufmerksam geblieben werden.

Partieller Mü-Rezeptor-Agonist.

Mit rasch wirkenden Substanzen mit nicht all zu langer Halbwertszeit (z.B. Morphin) alle 4 h. Falls die Dosis nicht ausreicht, kann sie alle 24 bis 48 h um 25 bis 50% gesteigert werden. Es wird aber schon hier nie nach Bedarf angewendet, denn die Therapie von chronischen Schmerzen erfolgt "by the clock". Ist die Dosis gefunden kann auf langwirksamere Präparate umgestellt werden (z.B. retard-Formulierungen). Dazu wird ein Reservemedikament mit 10 bis 15% der Basistherapie verschrieben. Wenn dieses aber mehr als 3 mal pro Tag angewendet werden muss, so muss die Dosis der BAsistherapie angepasst werden.

1. Gesamt-Opioid-Dosis /24h bestimmen (kurz + langwirksam) 2. Äquivalenz-Dosis-Tabelle verwenden, um die täglich Dosis der neuen Substanz zu bestimmen 3. Berechnete Tagesdosis um 30%-50% reduzieren und auf Einzeldosen aufteilen 4. Reserve-Therapie für akute Schmerzen bestimmen i.d.R. 10-15% der 24h-Dosis alle 1-2h bei Bedarf.

– Starkwirksame Opioide nicht mit Schwachwirksamen kombinieren. – Die Kombinationen Opioid & Nicht-Opioid-Analgetika oder & Ko-Analgetika kann sinnvoll sein.

Antidepressiva: Neuropathische Schmerzen, Spannungskopfschmerz, Chronisch posttraumatischer Kopfschmerz. Antikonvulsiva: Neuropathische Schmerzen, Neuralgien. Neuroleptika: Sedierung und Distanzierung des Patienten vom Schmerzerlebnis, Dämpfung der Opioid-indizierten Emesis. Tranquilizer und zentral Muskelrelaxantien: Schmerzhafte Muskelverspannungen und Muskelspasmen, Angst und Spannungszustände. Clonidin: Neuropathische Schmerzen. Glucocorticoide: Knochenschmerzen. Biphosphonate, Calcitonin: Knochenschmerzen.

•Patienten sprechen nicht auf OTC-Medikamente an! •Realistische Ziele einer Medikamentösen Therapie sind: – Schmerzreduktion um 50-80%, eine Schmerzfreiheit kann fast nie erreicht werden. – Verbesserung der Schlafqualität. •Bei jeder Therapie sprechen 20-40% ungenügend auf die Therapie an oder leiden an nicht tolerierbaren UAW. •Das wirksame Medikament und die entsprechende Dosierung muss individuell festgelegt werden. •Kombination von 2 oder 3 Wirkstoffen können sinnvoll sein.

NSAR hemmen Cyclooxigenasen (COX) – COX: katalysiert die Bildung von Prostaglandinen (Mediatoren von Entzündungsreaktionen, Schmerzen, Fieber und Thrombozyten-Aggregation) – COX-1: immer vorhanden. Schleimhautschutz, Nierenfunktion, Thrombocytenaggregation – COX-2: immer vorhanden in Niere, Gehirn, Gefässen, zudem induzierbar. Entzündungen, Fieber, Schmerzentstehung.

COX-1 Hemmung vermindert Mukus- und Bicarbonatsekretion sowie die Durchblutung der Mukosa. Die Magensäure spielt eine wichtige Rolle bei NSAID-induzierten Mukosa-Schäden. Sprich: Dem Magen wird sein Schutzmechanismus entzogen, wodurch die Magensäure angreifen kann.

25% aller Patienten entwickeln dyspeptische Beschwerden (das ist noch kein Ulkus!).

– Alter >65 Jahre (OR 4.7) – Hohe Dosen vs. Niedrige Dosen an NSAID (OR 8.0) – Komedikation mit Antikoagulantien (OR 12.7) – Anamnese einer GI-Blutung (OR 2.6) – Komedikation mit Steroiden (OR 4.4) – Kurzzeitiger Gebrauch von NSAID (< 1 Monat, OR 7.2) – Anamnese einer Ulkuskrankheit (OR 2.3-3.8) – Anamnese von Dyspepsie (OR 4.0) – Diabetes (OR 3.6), Herzinsuffizienz (OR 5.9) und Rauchen (OR 1.6)

Herkömmliche NSAIDs hemmen die Enzymaktivität von COX-1 und COX-2 nicht-selektiv, das heisst dass sie die Prostaglandine im Gewebe, die Cytoprotektion der Mukosa und die die Thrombozytenaggregation beeinflussen. Coxibe dagegen hemmen COX-2 selektiv, welches induzierbar ist und durch die Prostaglandinbildung an Entzündungen, Fieber und Schmerzentstehung beteiligt ist.

Hohes Risiko • Durchgemachte Komplikation eines Ulkusleidens • Mehr als 2 der untenstehenden Risikofaktoren Mittleres Risiko (1-2 Risikofaktoren) • Alter ?65 Jahre • Hohe Dosis NSAR • Unkompliziertes Ulkusleiden in der Anamnese • Gebrauch von low dose ASS, Steroiden oder Antikoagulantien Tiefes Risiko • Keine Risikofaktoren

Sie senken die Häufigkeit von Ulzerationen um >50% (Number Needed to Treat: 100). Das ergibt ungefähr die Häufigkeiten unter einer Coxib-Behandlung. Sollte deshalb immer ein PPI angewendet werden? Nein: Gesunde Patienten ohne Risikofaktor (Alter, Dosis, Anamnese, ASS cardio, Antikoagulation und Steroide) brauchen kein PPI unter NSAR-Behandlung.

• NSAR vermindern Natriurese: PGE2hemmt Na + /K + /Cl - Rückresorption in der Henle’schen Schleife, NSAR fördern deren Rückresorption plus verminderte GFR stimuliert Natriumrückresorption. • NSAR prädisponieren zu Hyperkaliämie (selten): PGI2 fördert Freisetzung von Aldosteron gleich Kaliumsekretion plus reduzierte Nierenfunktion.

NSAR erhöhen den Blutdruck (Psys + 2-5 mm Hg) und verdoppeln das Risiko, eine Hypertonie zu entwickeln.

– NSAR induzieren Natrium- und Wasserretention – Renale und systemische Vasokonstriktion – erhöhtes Risiko einer Dekompensation (5- bis 10-fach, vor allem initial) – erhöhtes Risiko einer Hospitalisation wegen Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz – erhöhte Mortalität

Ibuprofen bindet reversibel an die aktive Stelle der COX-1 und verhindert die irreversible Plättchenhemmung durch ASS (Aspirin).

Novalgin (Metamizol). – Agranulozytose – Aplastische Anämie – Arterielle Hypotonie bei intravenöser Gabe Das Agranulozytose-Risiko unter Metamizol steigt mit zunehmender Therapiedauer an. Es verbluten mehr Patienten wegen NSAR-induzierten Ulzera als Patienten an Metamizol-assoziierter Agranulozytose sterben; trotzdem wird empfohlen, keine Langzeittherapien mit Metamizol durchzuführen.

• Orale Antikoagulantien, Plättchenhemmer (und SSRI?): Blutungsrisiko steigt (Tc-Aggregations- und Gerinnungshemmung, CYP2C9-Hemmung, Verdrängung aus Proteinbindung) • Glukokortikoide: Vermehrt GI-Ulzera und Blutungen. • Lithium, Digoxin und Methotrexat: Verminderung der renalen Elimination. • Antihypertensiva: Abschwächung der Wirkung von ACE-Hemmern, AT-Blockern und von Thiaziden • Diuretika: Verminderte Diurese, vermehrt Ödeme, Niereninsuffizienz und Hyperkaliämie

Problematisch sind NSAR für Gastrointestinaltrakt, Niere, kardiovaskuläres System und Lunge. Diese Effekte sind nicht eigentliche Nebenwirkungen sondern Nebeneffekte der Einflussnahme auf physiologische Regelkreise.

Stufe 1: Nicht Opioid-Analgetikum und allenfalls Ko-Analgetika. Stufe 2: Nicht -Opioid-Analgetikum und Ko-Analgetika plus schwaches Opioid (Codein, Tramadol) Stufe 2: Nicht -Opioid-Analgetikum und Ko-Analgetika plus starkes Opioid (Morphin, Fentanyl, …) Zudem gehören folgene Behandlungsmaxime dazu: by the clock, by the mouth und by the ladder. Beachte auch: NSAID + NSAID: Kein analgetischer Zusatznutzen, mehr UAW; NSAID + Paracetamol: Scheint synergetisch zu wirken.

Aspirin (Acetylsalicylsäure), Brufen (Ibuprofen), Aleve (Naproxen), Voltaren (Diclofenac), Ponstan (Mefenaminsäure), Celebrex (Celecoxib), Aulin (Nimesulid), Panadol (Paracetamol)

Tramal ® Tropfen, Kapseln, Supp. Tmax: 1-2 h, Dosisintervall: 4-6 h, Einzeldosis: 50-100 g, Maximaldosis: 400 mg. Tramal ® Retard, Tabletten. Dosisintervall: 12 h, Einzeldosis: 50-200mg. Beim Tramadol gibt es entgegen anderer Opioide eine Maximaldosis. Ab 400 mg pro Tag können Konvulsionen auftreten, weshalb diese Dosierung nicht überschritten werden sollte.

200 mg.

240 mg.