Neurotransmitter und Neuroleptika

atypisches Neuroleptikum: Benzamid-Derivat

Aromat – 4 Brückenatome – basischer Stickstoff

•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• weniger EPMS als typische Neuroleptika
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor

ganz rechts: Pyrrolidin

• strukturelle Verwandtschaft mit Diuretika (Clopamid) und Metoclopramid
• relativ selektiv für D2/D3
• sehr niedrig potent (CPZ-Äquivalent: 0,2)!
• aufgrund hoher Polarität nur geringe Passage der B/H-Schranke
• keine Sedierung, keine EPMS

atypisches Neuroleptikum

keine EPMS- NW

4 Brückenatome bis zum basischen Stickstoff, Di-Benzodiazepin-Struktur

•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor

NW: tödlich verlaufende Agranulozytosen

atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur

Di-Benzodiazepin-Struktur

atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur

Dibenzothiazepin, wirkt stark an 5-HT2A

Metabolismus: CYP3A4

Asp-114: an tertiärem Amin des Piperazin-Rings,

Ser-193: ?,
Trp-386: lipophile WW mit dem Aromaten

(nicht Ser-194,197 wie bei Dopamin)

atypisches Neuroleptikum: Benzamid-Derivat

• strukturelle Verwandtschaft mit Diuretika (Clopamid) und Metoclopramid
• relativ selektiv für D2/D3
• sehr niedrig potent (CPZ-Äquivalent: 0,2)!
• aufgrund hoher Polarität nur geringe Passage der B/H-Schranke
• keine Sedierung, keine EPMS

atypisches Neuroleptikum

wirkt v. a. am D2

Sertindol

Ausgeprägte antipsychotische und psychomotorisch dämpfende Wirkung; keine oder geringe sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Benperidol (z.B. Glianimon®)
Bromperidol (z.B. Impromen®, Tesoprel®)
Flupentixol (Fluanxol®)
Fluphenazin (z. B. Dapotum®, Lyogen®)
Fluspirilen (z. B. Imap®)
Haloperidol (z. B. Haldol®-Janssen)
Perphenazin (z. B. Decentan®)
Pimozid (z. B. Orap®)
Trifluoperidol (Triperidol®)

Mittelstarke antipsychotische und gute psychomotorisch dämpfende Wirkung; ausgeprägte sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Clopenthixol (Ciatyl®)
Perazin (z. B. Taxilan®)
Zuclopenthixol (Ciatyl®-Z)

Milde bis sehr geringe antipsychotische Wirkung; gut ausgeprägte sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Chlorprothixen (z. B. Truxal®)
Levomepromazin (z. B. Neurocil®)
Melperon (Eunerpan®)
Pipamperon (Dipiperon®)
Promazin (Protactyl®)
Promethazin (z. B. Melleril®)

Vor allem indiziert für die Langzeittherapie chronisch schizophrener Psychosen

Clopenthixoldecanoat (Cityl®-Z Depot)
Flupentixoldecanoat (Fluanxol® Depot)
Fluphenazindecanoat (z. B. Dapotum® D, Lyogen® Depot)
Fluspirilen (z. B. Imap®)
Haloperidoldecanoat (Haldol®-Janssen-Decanoat)
Perphenazindecentan (Decentan®-Depot)

Clozapin (Leponex®)
Olanzapin (Zyprexa®)
Quetiapin (Seroquel®)
Risperidon (Risperdal®)
Ziprasidon
Zotepin (Nipolept®)

• meist lipophile, basische Wirkstoffe:
- gute Wasserlöslichkeit im Magen (pH 1-2): Protonierung und damit polare Kationen
- gut resorbierbar im Dünndarm (pH 7-8): Deprotonierung und damit lipophile Form
- aufgrund der Lipophilie: ausgeprägter First-Pass-Effekt!
• meist hepatische Elimination (Emulgierung mit Gallensäuren), kaum über die Niere, da schlecht wasserlöslich (Ausnahme: die Benzamide Sulpirid und Amisulpirid)
• Beteiligte Enzyme am Metabolismus: CYP1A2 und CYP3A4
- Raucher: starke Induktion des CYP1A2 => Wirkungsverlust!!

Beträchtliche Unterschiede in HWZ!

atypisches Neuroleptikum

keine EPMS- NW

4 Brückenatome bis zum basischen Stickstoff, Di-Benzodiazepin-Struktur

•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor

NW: tödlich verlaufende Agranulozytosen

Metabolismus: durch CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2

atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur

Dibenzothiazepin, wirkt stark an 5-HT2A

Metabolismus: CYP3A4

atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur

Di-Benzodiazepin-Struktur

Psychosen

Weiterleitung von Signalen mit Hilfe von zellulären Ionenströmen und damit verbundenen Potentialänderungen in Neuronen

Feedback-Hemmung

Glutamat, Aspartat -> erhöhen Na⁺-Einstrom

Glycin und GABA (gamma-Aminobuttersäure) -> erhöhen Cl^- Einstrom

Acetylcholin, Adenosin, Endocannabinoide

Glycin und Glutaminsäure

- Dopamin, L-Noradrenalin aus L-Tyrosin
- Serotonin und Melatonin aus L-Tryptophan
- Histamin aus L- Histidin
- γ-Aminobuttersäure (GABA) aus L-Glutaminsäure

(Mechanismen: Decarboxylierung, Hydroxylierung, Acetylierung)

Erst mut Tryptophan in para Stellung hydroxyliert werden

 N-Methyl-D-Aspartat

Aktivierung durch Glutamat und Glycin, wird von Mg²⁺ blockiert, Teildepolarisation des Neurons hebt den Rezeptorblock durch Mg²⁺ auf. Erregender Rezeptor
Long-Term-Potentiation oder Long-Term-Depression bei logischen Verknüpfungen
Übertragung von Schmerzsignalen
Überaktivierung bei Schlaganfällen, Epilepsie, und neurodegenerativen Erkrankungen
(hohe Durchlässigkeit von Ca²⁺ und damit Zelltod)

membranständig

a) an G-Proteine gekoppelte (GPCR) metabotrope (mGluR)

b) ionotrope, ligandgesteuerte Kationenkanäle (iGluR),

Cannabinoidrezeptoren, beide Gi/0-gekoppelte GPCRs

CB1: ZNS (präsynaptisch)
CB2: Zellen des Immunsystems

P2X-Rezeptoren: Ligand-gesteuerte Ionenkanäle, 7 Subtypen (P2X1 –P2X7), im ZNS zur synaptischen Transmission durch Purine (angreifende Arzneistoffe: keine).
P2Y-Rezeptoren: GPCRs, 8 Subtypen (1, 2, 4, 6,11, 12, 13, 14), bilden 4 unterschiedliche Gruppen, aktivierbar durch: ATP, ADP, UTP und UDP, in vielen Geweben (Gehirn, Plazenta, Thrombozyten)

Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin (und Serotonin) sind amphoter:
- schwach saure phenolische OH-Gruppe,
- primäre oder sekundäre (Adrenalin) Amine

Glycin und GABA

- saure COOH-Gruppe
- primäre Aminogruppe

Histamin und Adenosin sind basisch:
- prim. Aminogruppe

Glutaminsäure -> 2 COOH Gruppen vs. 1 NH2-Gruppe