Neurotransmitter und Neuroleptika
Neurotransmitter und Neuroleptika
Neurotransmitter und Neuroleptika
Sulpirid
atypisches Neuroleptikum: Benzamid-Derivat
Aromat – 4 Brückenatome – basischer Stickstoff
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• weniger EPMS als typische Neuroleptika
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
ganz rechts: Pyrrolidin
• strukturelle Verwandtschaft mit Diuretika (Clopamid) und Metoclopramid
• relativ selektiv für D2/D3
• sehr niedrig potent (CPZ-Äquivalent: 0,2)!
• aufgrund hoher Polarität nur geringe Passage der B/H-Schranke
• keine Sedierung, keine EPMS
NW: tödlich verlaufende AgranulozytosenClozapin
atypisches Neuroleptikum
keine EPMS- NW
4 Brückenatome bis zum basischen Stickstoff, Di-Benzodiazepin-Struktur
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
NW: tödlich verlaufende Agranulozytosen
Olanzapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Di-Benzodiazepin-Struktur
Quetiapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Dibenzothiazepin, wirkt stark an 5-HT2A
Metabolismus: CYP3A4
Clozapin Bindung an D2-Rezeptor
Asp-114: an tertiärem Amin des Piperazin-Rings,
Ser-193: ?,
Trp-386: lipophile WW mit dem Aromaten
(nicht Ser-194,197 wie bei Dopamin)
Amisulpirid
atypisches Neuroleptikum: Benzamid-Derivat
• strukturelle Verwandtschaft mit Diuretika (Clopamid) und Metoclopramid
• relativ selektiv für D2/D3
• sehr niedrig potent (CPZ-Äquivalent: 0,2)!
• aufgrund hoher Polarität nur geringe Passage der B/H-Schranke
• keine Sedierung, keine EPMS
Aripiprazol
atypisches Neuroleptikum
wirkt v. a. am D2
Welches atypischische Neuroleptikum ist wegen seiner Kardiotoxizität umstritten?
Sertindol
Übersicht Affinität an D1/D2-Rezeptoren der Neuroleptika
hochpotente Neuroleptika: Eigenschaften, Beispiele
Ausgeprägte antipsychotische und psychomotorisch dämpfende Wirkung; keine oder geringe sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Benperidol (z.B. Glianimon®)
Bromperidol (z.B. Impromen®, Tesoprel®)
Flupentixol (Fluanxol®)
Fluphenazin (z. B. Dapotum®, Lyogen®)
Fluspirilen (z. B. Imap®)
Haloperidol (z. B. Haldol®-Janssen)
Perphenazin (z. B. Decentan®)
Pimozid (z. B. Orap®)
Trifluoperidol (Triperidol®)
mittelpotente Neuroleptika: Eigenschaften und Beispiele
Mittelstarke antipsychotische und gute psychomotorisch dämpfende Wirkung; ausgeprägte sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Clopenthixol (Ciatyl®)
Perazin (z. B. Taxilan®)
Zuclopenthixol (Ciatyl®-Z)
niedrigpotente Neuroleptika: Eigenschaften und Beispiele
Milde bis sehr geringe antipsychotische Wirkung; gut ausgeprägte sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Chlorprothixen (z. B. Truxal®)
Levomepromazin (z. B. Neurocil®)
Melperon (Eunerpan®)
Pipamperon (Dipiperon®)
Promazin (Protactyl®)
Promethazin (z. B. Melleril®)
Depot-Neuroleptika: welche Indikation, Beispiele
Vor allem indiziert für die Langzeittherapie chronisch schizophrener Psychosen
Clopenthixoldecanoat (Cityl®-Z Depot)
Flupentixoldecanoat (Fluanxol® Depot)
Fluphenazindecanoat (z. B. Dapotum® D, Lyogen® Depot)
Fluspirilen (z. B. Imap®)
Haloperidoldecanoat (Haldol®-Janssen-Decanoat)
Perphenazindecentan (Decentan®-Depot)
Substanzen mit keiner bzw. reduzierter Inzidenz von EPMS und erweitertem antipsychotischen Wirkungsspektrum (zusätzlich günstige Beeinflussung von schizophrener Minussymptomatik)
Clozapin (Leponex®)
Olanzapin (Zyprexa®)
Quetiapin (Seroquel®)
Risperidon (Risperdal®)
Ziprasidon
Zotepin (Nipolept®)
Pharmakokinetik der Neuroleptika
• meist lipophile, basische Wirkstoffe:
- gute Wasserlöslichkeit im Magen (pH 1-2): Protonierung und damit polare Kationen
- gut resorbierbar im Dünndarm (pH 7-8): Deprotonierung und damit lipophile Form
- aufgrund der Lipophilie: ausgeprägter First-Pass-Effekt!
• meist hepatische Elimination (Emulgierung mit Gallensäuren), kaum über die Niere, da schlecht wasserlöslich (Ausnahme: die Benzamide Sulpirid und Amisulpirid)
• Beteiligte Enzyme am Metabolismus: CYP1A2 und CYP3A4
- Raucher: starke Induktion des CYP1A2 => Wirkungsverlust!!
Pharmakokinetische Daten verschiedener Neuroleptika
Beträchtliche Unterschiede in HWZ!
Clozapin
atypisches Neuroleptikum
keine EPMS- NW
4 Brückenatome bis zum basischen Stickstoff, Di-Benzodiazepin-Struktur
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
NW: tödlich verlaufende Agranulozytosen
Metabolismus: durch CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2
Quetiapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Dibenzothiazepin, wirkt stark an 5-HT2A
Metabolismus: CYP3A4
Olanzapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Di-Benzodiazepin-Struktur
Wozu führt ein Dopamin-Überschuss im ZNS?
Psychosen
Unterschied zwischen Hormonsystem und Nervensystem
Nervensystem ist an zelluläre Übertragung gebunden, Hormonsystem: Übertragung über Blut
Neurotransmission
Weiterleitung von Signalen mit Hilfe von zellulären Ionenströmen und damit verbundenen Potentialänderungen in Neuronen
Ionenkonzentrationen intra- und extrazellulär
Funktion eines Autorezeptors an Präsynapse:
Feedback-Hemmung
Welche Neurotransmitter (NT) sind exzitatorisch wirksam?
Glutamat, Aspartat -> erhöhen Na+-Einstrom
Welche NT sind inhibitorisch wirksam?
Glycin und GABA (gamma-Aminobuttersäure) -> erhöhen Cl- Einstrom
Welche NT sind KEINE Aminosäuren /sind nicht von Aminosäuren abgeleitet?
Acetylcholin, Adenosin, Endocannabinoide
Welche NT sind richtig AS?
Glycin und Glutaminsäure
Welche NT sind biogene Amine? aus welchen AS stammen sie?
- Dopamin, L-Noradrenalin aus L-Tyrosin
- Serotonin und Melatonin aus L-Tryptophan
- Histamin aus L- Histidin
- γ-Aminobuttersäure (GABA) aus L-Glutaminsäure
(Mechanismen: Decarboxylierung, Hydroxylierung, Acetylierung)
Synthese von Serotonin und Melatonin aus Tryptophan
Erst mut Tryptophan in para Stellung hydroxyliert werden
NMDA-Rezeptor: Ausgeschrieben, NT, Funktion
N-Methyl-D-Aspartat
Aktivierung durch Glutamat und Glycin, wird von Mg2+ blockiert, Teildepolarisation des Neurons hebt den Rezeptorblock durch Mg2+ auf. Erregender Rezeptor
Long-Term-Potentiation oder Long-Term-Depression bei logischen Verknüpfungen
Übertragung von Schmerzsignalen
Überaktivierung bei Schlaganfällen, Epilepsie, und neurodegenerativen Erkrankungen
(hohe Durchlässigkeit von Ca2+ und damit Zelltod)
membranständig
a) an G-Proteine gekoppelte (GPCR) metabotrope (mGluR)
b) ionotrope, ligandgesteuerte Kationenkanäle (iGluR),
Wofür steht CB, wo werden CB1 und CB2 jeweils exprimiert? Welchr Typ?
Cannabinoidrezeptoren, beide Gi/0-gekoppelte GPCRs
CB1: ZNS (präsynaptisch)
CB2: Zellen des Immunsystems
ATP-Rezeptoren: Wie ist deren Abkürzung? Welche Typen? Welche Liganden?
P2X-Rezeptoren: Ligand-gesteuerte Ionenkanäle, 7 Subtypen (P2X1 –P2X7), im ZNS zur synaptischen Transmission durch Purine (angreifende Arzneistoffe: keine).
P2Y-Rezeptoren: GPCRs, 8 Subtypen (1, 2, 4, 6,11, 12, 13, 14), bilden 4 unterschiedliche Gruppen, aktivierbar durch: ATP, ADP, UTP und UDP, in vielen Geweben (Gehirn, Plazenta, Thrombozyten)
Synthese von Dopamin, NA und Adrenalin aus Tyrosin
Synthese von Histamin aus Histidin
Synthese von GABA aus Glutaminsäure
Welche NT sind amphoter?
Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin (und Serotonin) sind amphoter:
- schwach saure phenolische OH-Gruppe,
- primäre oder sekundäre (Adrenalin) Amine
Welche NT sind neutrale Zwitterionen?
Glycin und GABA
- saure COOH-Gruppe
- primäre Aminogruppe
Welche NT sind basisch?
Histamin und Adenosin sind basisch:
- prim. Aminogruppe
Welche NT sind sauer?
Glutaminsäure -> 2 COOH Gruppen vs. 1 NH2-Gruppe
-
- 1 / 92
-
Cartes-fiches
Arachidonglycerol
Neurotransmitter, endogenes Cannabinoid
2-AG
- Arachidonsäure-Derivat (20:4)
Vollagonist an CB1 und CB2
Anandamid
Neurotransmitter: endogenes Cannabinoid
AEA
- Arachidonsäure-Derivat (20:4), Ethanolamid
Partialagonist am CB1 und schwacher Agonist am CB2
Adenosin
Neurotransmitter
• Adenosin kommt intra- und extrazellulär vor
• Als extrazellulärer Neurotransmitter: Bindung an GPCRs im ZNS
• Reguliert Schlaf-Wach-Zustand, Schmerzempfindung und Bewegungskontrolle
Adenosin-Rezeptoren:
- A1, A2A, A2B, A3; gehören zu den Purinrezeptoren
- alle im ZNS exprimiert
- A1 und A2A binden Adenosin hochaffin (Ki = 70-150 nM), A2B und A3 niederaffin (5000-6000 nM)
Acetylcholin
Neurotransmitter insb. des parasympathischen Nervensystems
• Bindung an nicotinische (Kationenkanäle) und muscarinerge (GPCR) Rezeptoren
• als Transmitter in Ganglien von Sympathikus und Parasympathikus
• als Transmitter in Endigungen des Parasympathikus
• als Transmitter in neuromuskulären Endplatten
• quartäres Ammonium-Ion; Essigsäureester
• polar, sehr gut wasserlöslich
• Ester wird in vivo sehr schnell gespalten
• Kohlenstoffatome der Ammonium-Methylgruppen haben partiell positive Ladung
γ-Aminobuttersäure
Neurotransmitter (inhibitorisch), biogenes Amin
- aus L-Glutaminsäure
• Bindung an 3 Rezeptoren: GABAA-C
- GABAA (EtOH bindet da dran) und GABAC = Chloridkanäle
- GABAB = GPCR (meist im ZNS)
• komplexe Zusammensetzung des GABAA aus 16 verschiedenen UE
• GABAA: Target für Benzodiazepine (α-UE) und Barbiturate (β-UE): verstärken die GABA- Wirkung
Histamin
Neurotransmitter und Hormon, biogenes Amin
- aus L-Histidin
- C2-Kette bis NH2
• peripher (Magenmukosa, allerg. Reaktionen in Haut und Lunge) und zentral (Schlaf/Wachrhythmus, Hormonsekretion) wirksam
• Bindung an 4GPCR: H1 (Allergie, Schlaf/Wach-Rhythmus -> deshalb tritt bei Einnahme von H1-Antihistaminika als NW Müdigkeit auf), H2 (Magensäure -> Ranitidin hemmt H2 -> weniger Magensäureproduktion), H3
(Epilepsie?), H4 (Entzündungen?)
wird bei Heuschnupfen freigesetzt
Neuroleptika: aromatische und basische Komponenten
Wovon ist die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke durch Arzneimittel abhängig?
• Lipophilie: je höher, desto besser die Penetration
• Ionisation: nicht-ionisierte Form (bei pH 7,4) penetriert besser als ionisierte
• Plasmaproteinbindung: hohe Plasmaproteinbindung hemmt die Penetration ins ZNS
• Molekülgrösse: mit zunehmendem Molekulargewicht ist die Diffusion durch dicht gepacktes Zellsystem erschwert
Phenothiazin-Derivate mit aliphatischer Seitenkette: Grundstruktur, Welche Stoffe gehören dazu? Eigenschaften der jeweiligen Stoffe, Potenz, chemische Eigenschaften der Gruppe
• basische tertiäre Amine mit planarem, lipophilen Ringsystem
• wenig selektiv für D-Rezeptoren: hemmen auch Histamin- und muscarinische Rezeptoren (sedierende und vegetative NW!)
Promazin, Chlorpromazin, Prothipendyl, R-Levopromazin
• Chlorpromazin (CPZ) 1952: erstes Neuroleptikum, mittelpotent
• Promazin, Levomepromazin und Prothipendyl nur schwach neuroleptisch, deshalb nur als Sedativa und Tranquillizer
• N nicht basisch!
• Oxidation des Schwefels unter Licht- und Lufteinwirkung (sehr leicht, da hohe e—Dichte):
Verlust der biologischen Aktivität, aber toxische Produkte!
• Zusatz von Radikalfängern oder Reduktionsmitteln (Ascorbinsäure, Natriumsulfit)
Einfluss der Substitution der aromatischen Seitenkette bei Phenothiazinen auf die Biotransformation
• aromatische Seitenkette:
Einfluss auf Biotransformation: Herabsetzen der Redoxaktivität durch CF3 erniedrigt Bioreakt., OCH3 oder SCH3 erhöht
Levomepromazin
"klassisches" Phenothiazin-Neuroleptikum mit aliphatischer Seitenkette
Chlorpromazin (CPZ)
"klassisches" Phenothiazin-Neuroleptikum mit aliphatischer Seitenkette
Promazin-Struktur
"klassisches" Phenothiazin-Neuroleptikum mit aliphatischer Seitenkette
Thioridazin
Neuroleptikum: Phenothiazin-Derivate mit Piperidyl-alkyl-Seitenkette
• basisches tertiäres Amin (N-Alky-Piperidin)
• keine Änderung der Potenz gegenüber CPZ
Fluphenazin
Neuroleptikum: Phenothiazin-Derivate mit Piperazin-alkyl-Seitenkette
• basische tertiäre Di-Amine (N-Alky-Piperazin)
• zwar hohe D2 und D3-Präferenz, aber immer noch Affinität zu Histamin und Serotonin-Rezeptoren (NW!)
• OH-Gruppe: Ansatzpunkt für Veresterung => Prodrug und damit Verlängerung der Wirkdauer (s.u.)
deutlich höhere Potenz (15- und 40-fach) gegenüber CPZ
CF3 => erniedrigt die Redoxaktivität und somit die Biotransformation
Bei Perphenazin ist statt der CF3 Gruppe ein Cl
Welche Phenothiazin-Derivate mit Piperazin-alkyl-Seitenkette gibt es? Potenz geg. CPZ
• basische tertiäre Di-Amine (N-Alky-Piperazin)
• Perazin ist äquipotent zu CPZ, Perphenazin und Fluphenazin haben deutlich höhere Potenz (15- und 40- fach) gegenüber CPZ
• zwar hohe D2 und D3-Präferenz, aber immer noch Affinität zu Histamin und Serotonin-Rezeptoren (NW!)
• OH-Gruppe: Ansatzpunkt für Veresterung Prodrug und damit Verlängerung der Wirkdauer (s.u.)
Wie kann man Depotneuroleptika entwickeln?
• Prodrugbildung von z.B. Fluphenazin mit Decansäure
• lipophil! nicht oral bioverfügbar
• wird in öliger Lösung als Depotneuroleptikum gespritzt
Thioxanthen-Derivate Grundstruktur
Chlorprothixen
Thioxanthen-Neuroleptikum
• Chlorprothixen ist weniger potent als CPZ
•rel. hohe Affinität zu Histamin- und Serotoninrezeptoren (Sedierung!)
• Z-Isomere sind affiner zum D2-Rezeptor und damit potenter als E-Isomere
• Hydrierung der Doppelbindung führt zum Wirkverlust
• Lichtempfindlich: Bildung von Chlorthioxanthen und Chlorthioxanthon
Clopenthixol
Thioxanthen-Neuroleptikum
Racemat
• praktisch wie Chlorprothixen, basischer Stickstoff in Piperazin eingebaut (vgl. Perphenazin)
• heute: nur Z-Form wird therapeutisch genutzt
Flupentixol
• unterscheidet sich lediglich durch CF3-Gruppe von Clopenthixol
• Racemat wird therapeutisch genutzt
• OH-Funktion: Derivatisierung mit Decanoat zur Depotform (vgl. Fluphenazin-Decanoat)
• relativ hohe Affinität zum D1-Rezeptor (gut bei Negativ-Symptomatik!)
Butyrophenone und Diphenylbutyl-piperidine gemeinsame Eigenschaft
alle WS in den Gruppen sind hochpotent
Haloperidol
Butyrophenon-Neuroleptikum
hochpotent!
• Haloperidol: am häufigsten angewandtes
Neuroleptikum
• relativ selektiv für D2-Rezeptor
• freie OH-Gruppe: Derivatisierung zum Decanoat (Depot)
Haloperidol-Bindungsstelle an D2-Rezeptor
Dopamin: Asp-114, Ser-193, Ser-197
Haloperidol:
Asp-114: mit tertiärem Amin an Carboxylgruppe
Ser-197: womit ww häh?
Trp-386: lipophile WW zwischen Aromat d. Haloperidol und Tryptophan (Trp)
(nicht Ser-193,-194)
Stas-Otto-Fraktion: II, III, IV
Butyrophenon-Reste
Butyrophenon-Grundstruktur
Neuroleptika
z.B. Haloperidol
Diphenylbutyl-piperidin-Grundstruktur
Neuroleptikum
Fluspirilen
• hochpotent!
• Fluspirilen: sehr lipophil, deshalb als Depot-Formen injiziert (HWZ 7 Tage) (Imap®)
Beispiele an atypsichen Neuroleptika
Clozapin, Risperidon, Sulpirid
Wie heißt der aktive Metabolit von Risperidon und durch welches CYP-Enzym wird es metabolisiert?
Paliperidon über CYP2D6
Gemeinsamkeiten atypischer Neuroleptika
• strukturchemisch sehr unterschiedlich
Gemeinsamkeiten: Aromat – 4 Brückenatome – basischer Stickstoff
• am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• weniger EPMS als typische Neuroleptika (Clozapin: keine EPMS)
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
Risperidon /Paliperdon
atypisches Neuroleptikum
Aromat – 4 Brückenatome – basischer Stickstoff
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• weniger EPMS als typische Neuroleptika
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
• Paliperidon: aktiver Metabolit des Risperidons (CYP2D6)
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
Sulpirid
atypisches Neuroleptikum: Benzamid-Derivat
Aromat – 4 Brückenatome – basischer Stickstoff
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• weniger EPMS als typische Neuroleptika
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
ganz rechts: Pyrrolidin
• strukturelle Verwandtschaft mit Diuretika (Clopamid) und Metoclopramid
• relativ selektiv für D2/D3
• sehr niedrig potent (CPZ-Äquivalent: 0,2)!
• aufgrund hoher Polarität nur geringe Passage der B/H-Schranke
• keine Sedierung, keine EPMS
NW: tödlich verlaufende AgranulozytosenClozapin
atypisches Neuroleptikum
keine EPMS- NW
4 Brückenatome bis zum basischen Stickstoff, Di-Benzodiazepin-Struktur
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
NW: tödlich verlaufende Agranulozytosen
Olanzapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Di-Benzodiazepin-Struktur
Quetiapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Dibenzothiazepin, wirkt stark an 5-HT2A
Metabolismus: CYP3A4
Clozapin Bindung an D2-Rezeptor
Asp-114: an tertiärem Amin des Piperazin-Rings,
Ser-193: ?,
Trp-386: lipophile WW mit dem Aromaten
(nicht Ser-194,197 wie bei Dopamin)
Amisulpirid
atypisches Neuroleptikum: Benzamid-Derivat
• strukturelle Verwandtschaft mit Diuretika (Clopamid) und Metoclopramid
• relativ selektiv für D2/D3
• sehr niedrig potent (CPZ-Äquivalent: 0,2)!
• aufgrund hoher Polarität nur geringe Passage der B/H-Schranke
• keine Sedierung, keine EPMS
Aripiprazol
atypisches Neuroleptikum
wirkt v. a. am D2
Welches atypischische Neuroleptikum ist wegen seiner Kardiotoxizität umstritten?
Sertindol
