Neurotransmitter und Neuroleptika
Neurotransmitter und Neuroleptika
Neurotransmitter und Neuroleptika
Sulpirid
atypisches Neuroleptikum: Benzamid-Derivat
Aromat – 4 Brückenatome – basischer Stickstoff
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• weniger EPMS als typische Neuroleptika
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
ganz rechts: Pyrrolidin
• strukturelle Verwandtschaft mit Diuretika (Clopamid) und Metoclopramid
• relativ selektiv für D2/D3
• sehr niedrig potent (CPZ-Äquivalent: 0,2)!
• aufgrund hoher Polarität nur geringe Passage der B/H-Schranke
• keine Sedierung, keine EPMS
NW: tödlich verlaufende AgranulozytosenClozapin
atypisches Neuroleptikum
keine EPMS- NW
4 Brückenatome bis zum basischen Stickstoff, Di-Benzodiazepin-Struktur
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
NW: tödlich verlaufende Agranulozytosen
Olanzapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Di-Benzodiazepin-Struktur
Quetiapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Dibenzothiazepin, wirkt stark an 5-HT2A
Metabolismus: CYP3A4
Clozapin Bindung an D2-Rezeptor
Asp-114: an tertiärem Amin des Piperazin-Rings,
Ser-193: ?,
Trp-386: lipophile WW mit dem Aromaten
(nicht Ser-194,197 wie bei Dopamin)
Amisulpirid
atypisches Neuroleptikum: Benzamid-Derivat
• strukturelle Verwandtschaft mit Diuretika (Clopamid) und Metoclopramid
• relativ selektiv für D2/D3
• sehr niedrig potent (CPZ-Äquivalent: 0,2)!
• aufgrund hoher Polarität nur geringe Passage der B/H-Schranke
• keine Sedierung, keine EPMS
Aripiprazol
atypisches Neuroleptikum
wirkt v. a. am D2
Welches atypischische Neuroleptikum ist wegen seiner Kardiotoxizität umstritten?
Sertindol
Übersicht Affinität an D1/D2-Rezeptoren der Neuroleptika
hochpotente Neuroleptika: Eigenschaften, Beispiele
Ausgeprägte antipsychotische und psychomotorisch dämpfende Wirkung; keine oder geringe sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Benperidol (z.B. Glianimon®)
Bromperidol (z.B. Impromen®, Tesoprel®)
Flupentixol (Fluanxol®)
Fluphenazin (z. B. Dapotum®, Lyogen®)
Fluspirilen (z. B. Imap®)
Haloperidol (z. B. Haldol®-Janssen)
Perphenazin (z. B. Decentan®)
Pimozid (z. B. Orap®)
Trifluoperidol (Triperidol®)
mittelpotente Neuroleptika: Eigenschaften und Beispiele
Mittelstarke antipsychotische und gute psychomotorisch dämpfende Wirkung; ausgeprägte sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Clopenthixol (Ciatyl®)
Perazin (z. B. Taxilan®)
Zuclopenthixol (Ciatyl®-Z)
niedrigpotente Neuroleptika: Eigenschaften und Beispiele
Milde bis sehr geringe antipsychotische Wirkung; gut ausgeprägte sedierende, schlafanstoßende und vegetativ beruhigende Wirkung:
Chlorprothixen (z. B. Truxal®)
Levomepromazin (z. B. Neurocil®)
Melperon (Eunerpan®)
Pipamperon (Dipiperon®)
Promazin (Protactyl®)
Promethazin (z. B. Melleril®)
Depot-Neuroleptika: welche Indikation, Beispiele
Vor allem indiziert für die Langzeittherapie chronisch schizophrener Psychosen
Clopenthixoldecanoat (Cityl®-Z Depot)
Flupentixoldecanoat (Fluanxol® Depot)
Fluphenazindecanoat (z. B. Dapotum® D, Lyogen® Depot)
Fluspirilen (z. B. Imap®)
Haloperidoldecanoat (Haldol®-Janssen-Decanoat)
Perphenazindecentan (Decentan®-Depot)
Substanzen mit keiner bzw. reduzierter Inzidenz von EPMS und erweitertem antipsychotischen Wirkungsspektrum (zusätzlich günstige Beeinflussung von schizophrener Minussymptomatik)
Clozapin (Leponex®)
Olanzapin (Zyprexa®)
Quetiapin (Seroquel®)
Risperidon (Risperdal®)
Ziprasidon
Zotepin (Nipolept®)
Pharmakokinetik der Neuroleptika
• meist lipophile, basische Wirkstoffe:
- gute Wasserlöslichkeit im Magen (pH 1-2): Protonierung und damit polare Kationen
- gut resorbierbar im Dünndarm (pH 7-8): Deprotonierung und damit lipophile Form
- aufgrund der Lipophilie: ausgeprägter First-Pass-Effekt!
• meist hepatische Elimination (Emulgierung mit Gallensäuren), kaum über die Niere, da schlecht wasserlöslich (Ausnahme: die Benzamide Sulpirid und Amisulpirid)
• Beteiligte Enzyme am Metabolismus: CYP1A2 und CYP3A4
- Raucher: starke Induktion des CYP1A2 => Wirkungsverlust!!
Pharmakokinetische Daten verschiedener Neuroleptika
Beträchtliche Unterschiede in HWZ!
Clozapin
atypisches Neuroleptikum
keine EPMS- NW
4 Brückenatome bis zum basischen Stickstoff, Di-Benzodiazepin-Struktur
•am 5-HT2 gleich stark oder stärker wirksam als am D2-Rezeptor
• bessere Wirkung auf Minus-Symptome
•„Fast-Off-D2“: niedrige Aff. zu D2 und damit schnelle Dissoziation von D2 Rezeptor
NW: tödlich verlaufende Agranulozytosen
Metabolismus: durch CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2
Quetiapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Dibenzothiazepin, wirkt stark an 5-HT2A
Metabolismus: CYP3A4
Olanzapin
atypisches Neuroleptikum: Siebenring-Struktur
Di-Benzodiazepin-Struktur
Wozu führt ein Dopamin-Überschuss im ZNS?
Psychosen
Unterschied zwischen Hormonsystem und Nervensystem
Nervensystem ist an zelluläre Übertragung gebunden, Hormonsystem: Übertragung über Blut
Neurotransmission
Weiterleitung von Signalen mit Hilfe von zellulären Ionenströmen und damit verbundenen Potentialänderungen in Neuronen
Ionenkonzentrationen intra- und extrazellulär
Funktion eines Autorezeptors an Präsynapse:
Feedback-Hemmung
Welche Neurotransmitter (NT) sind exzitatorisch wirksam?
Glutamat, Aspartat -> erhöhen Na+-Einstrom
Welche NT sind inhibitorisch wirksam?
Glycin und GABA (gamma-Aminobuttersäure) -> erhöhen Cl- Einstrom
Welche NT sind KEINE Aminosäuren /sind nicht von Aminosäuren abgeleitet?
Acetylcholin, Adenosin, Endocannabinoide
Welche NT sind richtig AS?
Glycin und Glutaminsäure
Welche NT sind biogene Amine? aus welchen AS stammen sie?
- Dopamin, L-Noradrenalin aus L-Tyrosin
- Serotonin und Melatonin aus L-Tryptophan
- Histamin aus L- Histidin
- γ-Aminobuttersäure (GABA) aus L-Glutaminsäure
(Mechanismen: Decarboxylierung, Hydroxylierung, Acetylierung)
Synthese von Serotonin und Melatonin aus Tryptophan
Erst mut Tryptophan in para Stellung hydroxyliert werden
NMDA-Rezeptor: Ausgeschrieben, NT, Funktion
N-Methyl-D-Aspartat
Aktivierung durch Glutamat und Glycin, wird von Mg2+ blockiert, Teildepolarisation des Neurons hebt den Rezeptorblock durch Mg2+ auf. Erregender Rezeptor
Long-Term-Potentiation oder Long-Term-Depression bei logischen Verknüpfungen
Übertragung von Schmerzsignalen
Überaktivierung bei Schlaganfällen, Epilepsie, und neurodegenerativen Erkrankungen
(hohe Durchlässigkeit von Ca2+ und damit Zelltod)
membranständig
a) an G-Proteine gekoppelte (GPCR) metabotrope (mGluR)
b) ionotrope, ligandgesteuerte Kationenkanäle (iGluR),
Wofür steht CB, wo werden CB1 und CB2 jeweils exprimiert? Welchr Typ?
Cannabinoidrezeptoren, beide Gi/0-gekoppelte GPCRs
CB1: ZNS (präsynaptisch)
CB2: Zellen des Immunsystems
ATP-Rezeptoren: Wie ist deren Abkürzung? Welche Typen? Welche Liganden?
P2X-Rezeptoren: Ligand-gesteuerte Ionenkanäle, 7 Subtypen (P2X1 –P2X7), im ZNS zur synaptischen Transmission durch Purine (angreifende Arzneistoffe: keine).
P2Y-Rezeptoren: GPCRs, 8 Subtypen (1, 2, 4, 6,11, 12, 13, 14), bilden 4 unterschiedliche Gruppen, aktivierbar durch: ATP, ADP, UTP und UDP, in vielen Geweben (Gehirn, Plazenta, Thrombozyten)
Synthese von Dopamin, NA und Adrenalin aus Tyrosin
Synthese von Histamin aus Histidin
Synthese von GABA aus Glutaminsäure
Welche NT sind amphoter?
Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin (und Serotonin) sind amphoter:
- schwach saure phenolische OH-Gruppe,
- primäre oder sekundäre (Adrenalin) Amine
Welche NT sind neutrale Zwitterionen?
Glycin und GABA
- saure COOH-Gruppe
- primäre Aminogruppe
Welche NT sind basisch?
Histamin und Adenosin sind basisch:
- prim. Aminogruppe
Welche NT sind sauer?
Glutaminsäure -> 2 COOH Gruppen vs. 1 NH2-Gruppe
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Cartes-fiches
Unterschied zwischen Hormonsystem und Nervensystem
Nervensystem ist an zelluläre Übertragung gebunden, Hormonsystem: Übertragung über Blut
Neurotransmission
Weiterleitung von Signalen mit Hilfe von zellulären Ionenströmen und damit verbundenen Potentialänderungen in Neuronen
Ionenkonzentrationen intra- und extrazellulär
Funktion eines Autorezeptors an Präsynapse:
Feedback-Hemmung
Welche Neurotransmitter (NT) sind exzitatorisch wirksam?
Glutamat, Aspartat -> erhöhen Na+-Einstrom
Welche NT sind inhibitorisch wirksam?
Glycin und GABA (gamma-Aminobuttersäure) -> erhöhen Cl- Einstrom
Welche NT sind KEINE Aminosäuren /sind nicht von Aminosäuren abgeleitet?
Acetylcholin, Adenosin, Endocannabinoide
Welche NT sind richtig AS?
Glycin und Glutaminsäure
Welche NT sind biogene Amine? aus welchen AS stammen sie?
- Dopamin, L-Noradrenalin aus L-Tyrosin
- Serotonin und Melatonin aus L-Tryptophan
- Histamin aus L- Histidin
- γ-Aminobuttersäure (GABA) aus L-Glutaminsäure
(Mechanismen: Decarboxylierung, Hydroxylierung, Acetylierung)
Synthese von Serotonin und Melatonin aus Tryptophan
Erst mut Tryptophan in para Stellung hydroxyliert werden
NMDA-Rezeptor: Ausgeschrieben, NT, Funktion
N-Methyl-D-Aspartat
Aktivierung durch Glutamat und Glycin, wird von Mg2+ blockiert, Teildepolarisation des Neurons hebt den Rezeptorblock durch Mg2+ auf. Erregender Rezeptor
Long-Term-Potentiation oder Long-Term-Depression bei logischen Verknüpfungen
Übertragung von Schmerzsignalen
Überaktivierung bei Schlaganfällen, Epilepsie, und neurodegenerativen Erkrankungen
(hohe Durchlässigkeit von Ca2+ und damit Zelltod)
membranständig
a) an G-Proteine gekoppelte (GPCR) metabotrope (mGluR)
b) ionotrope, ligandgesteuerte Kationenkanäle (iGluR),
Wofür steht CB, wo werden CB1 und CB2 jeweils exprimiert? Welchr Typ?
Cannabinoidrezeptoren, beide Gi/0-gekoppelte GPCRs
CB1: ZNS (präsynaptisch)
CB2: Zellen des Immunsystems
ATP-Rezeptoren: Wie ist deren Abkürzung? Welche Typen? Welche Liganden?
P2X-Rezeptoren: Ligand-gesteuerte Ionenkanäle, 7 Subtypen (P2X1 –P2X7), im ZNS zur synaptischen Transmission durch Purine (angreifende Arzneistoffe: keine).
P2Y-Rezeptoren: GPCRs, 8 Subtypen (1, 2, 4, 6,11, 12, 13, 14), bilden 4 unterschiedliche Gruppen, aktivierbar durch: ATP, ADP, UTP und UDP, in vielen Geweben (Gehirn, Plazenta, Thrombozyten)
Synthese von Dopamin, NA und Adrenalin aus Tyrosin
Synthese von Histamin aus Histidin
Synthese von GABA aus Glutaminsäure
Welche NT sind amphoter?
Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin (und Serotonin) sind amphoter:
- schwach saure phenolische OH-Gruppe,
- primäre oder sekundäre (Adrenalin) Amine
Welche NT sind neutrale Zwitterionen?
Glycin und GABA
- saure COOH-Gruppe
- primäre Aminogruppe
Welche NT sind basisch?
Histamin und Adenosin sind basisch:
- prim. Aminogruppe
Welche NT sind sauer?
Glutaminsäure -> 2 COOH Gruppen vs. 1 NH2-Gruppe
Welche NT sind neutral?
Acetylcholin und Melatonin
Welche Klassen an Dopamin-Rezeptorantagonisten gibt es? Je ein Bsp.
Phenothiazin-Typ: Chlorpromazin,
Butyrophenon-Typ: Haloperidol,
Thioxanthen-Typ: Chlorprothixen,
Diphenylbutyl-piperidin-Typ: Pimozid,
7-Ring-Struktur-Typ: Olanzapin,
Benzamid-Struktur-Typ: Sulpirid,
Diverse: Risperidon
Welche Arzneistoffklasse gehören Dopamin-Rezeptorantagonisten an?
Neuroleptika
Neuroleptika: Indikation, Symptome der Krankheit, Wirkmechanismus
Schizophrenie!
Allg. Annahme des Wirkmechanismus der Neuroleptika: Blockade zentraler Dopaminrezeptoren (vor allem D2-Subrezeptoren)
• keine eindeutige biochemische Grundlage (Marker) der Schizophrenie
• Unterscheidung:
- Positivsymptomatik (Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Zerfahrenheit)
- Negativsymptomatik (Antriebsmangel, Affektarmut, Interessen- und Initiativverlust)
• (eine) allgemeine Hypothese: Überaktivität bzw. Dysregulation des dopaminergen Systems in einzelnen Hirnregionen.
• Neuroleptisch wirksame Arzneistoffe binden an Dopamin-Rezeptoren; Bindungsstärke korreliert mit der neuroleptischen Potenz.
Wie wird die Wirkstärke von Neuroleptika angegeben?
als Chlorpromazin-Äquivalenz
Angabe der Wirkstärke: als Chlorpromazin(CPZ)-Äquivalent
(1 mg Substanz entspricht x mg CPZ):
- hochpotent: CPZ-Äq. 2,5 – 75
- mittelpotent: CPZ-Äq. 1 – 2
- niedrig potent: CPZ-Äq. 0,2 – 0,8
Unter Neuroleptika werden AM zusammengefasst, die an folgenden Rezeptoren angreifen können: (nicht alle auf einmal unbedingt!)
• D1-, D2-, D3-Rezeptor
• 5-HT2A-Rezeptor
• Noradrenerge (1-) Rezeptoren
• Histamin H1-Rezeptor
• Aceylcholinerge (M1-) Rezeptoren
Auswirkungen der unterschiedlichen Rezeptorblockaden durch Neuroleptika
Dopamin-Stoffwechsel an der Synapse
Dopamin wird aus L-Tyrosin über L-Dopa hergestellt, wird bei Aktionspotential freigesetzt, bindet an D-Rezeptoren an der Postsynaptischen Membran, einige durch Dopamin-Rezeptor wieder in die Präsynapse aufgenommen, wird durch COMT und MAO B abgebaut
Dopamin Rezeptoren: Welche GPCR-Typen, welche Funktion, welche Substanzklassen bei welcher Indikation?
Bindungsstelle von Dopamin an D2
Starke Bindung:
an Ser-193 und Ser-197: mit den beiden OH Gruppen eine Wasserstoffbrücke zu der COO- Gruppe von Serin
Asp-114(Aspartat, Asparaginsäure): mit der NH2-Gruppe an der Säuregruppe
- moderat via diverse Phe, Met, Cys, Val Trp, His
Klassifizierung der Neuroleptika nach neuroleptischer Potenz und Nebenwirkungen
Je höherpotent, desto mehr extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen
je niedriger potent, desto mehr Sedierung und vegetative Nebenwirkungen
Welche Klassen sind als typische Neuroleptika zusammengefasst?
1. Phenothiazine
a) aliphatische Seitenkette
b) Piperidyl-alkyl-Seitenkette
c) Piperazinyl-alkyl-Seitenkette
2. Thioxanthen-Derivate
3. Butyrophenone und Diphenylbutyl-piperidine
Was ist das gemeinsame Strukturmerkmal von Neuroleptika?
Aromat, im Abstand von 4 Brückenatomen basischer Stickstoff
Melatonin
Hormon der Epiphyse, biogenes Amin lt. Werz
- aus L-Tryptophan
- C2-Kette bis NH2
• Chemisches Dunkelsignal: Schlaf-Wach-Regulation, hohe Konz. in der Nacht, zirkadianer Rhythmus (kein Hypnotikum!)
• Produktion: Zirbeldrüse, Retina, Haut, Monozyten und Thrombozyten, GI-Trakt
• Rezeptoren: MT1 und MT2 (beides Gi-gekoppelte GPCR).
→ MT1: ZNS, Retina, Niere, Ovar, Herzgefäße, Lymphozyten.
→ MT2: ZNS und Retina.
• Funktionen auch im Immunsystem(?)
Serotonin, andere Bezeichnung
Neurotransmitter, biogenes Amin
5-HT
- aus L-Tryptophan
- C2-Kette bis NH2
Depression! bei Mangel
• peripher (Thrombozyten, Darm) und zentral (Neurotransmitter) wirksam
• Bindung an 14 GPCR: HT-Rezeptoren (meiste im ZNS), davon 13 GPCR, 1 Ionenkanal
• vielfältige Wirkungen: Thrombozytenaggregation, lokale Vasokonstriktion, Agonisten zur Migränetherapie, wichtiger Schmerzregulator
Adrenalin: Funktion, aus welcher Aminosäure synthetisiert, Struktur, Metabolisierung
Hormon, biogenes Amin, Catecholamin
- aus L-Tyrosin
- C2-Kette bis NH2
• peripher wirksam, Hormoncharakter, d.h. Bildung im Nebennierenmark und Freisetzung ins Blut
=> systemische Wirkung!
• Freisetzung bei Stress und körperlicher Belastung
• erhöht Herzfrequenz, steigert Blutdruck, erweitert Bronchien, Erhöhung der Bereitstellung der Energieträger (Glucose, Fettsäuren)
=> erhöht Leistungsfähigkeit des Organismus
• Aktivierung von sog. α1, α2, β1, β2, β3 ( alles G-Protein-gekoppelte Rezeptoren mit unterschiedlichen G Proteinen)
COMT überträgt Methyl auf 3 hydroxy (das obere)
Noradrenalin
Neurotransmitter des Sympathikus und ZNS und Hormon, biogenes Amin, Catecholamin
- aus L-Tyrosin
fast immer C2-Kette bis NH2 bei allen biogenen Aminen
- In sympathischen Nervenendigungen gespeichert und bei neuronaler Erregung freigesetzt
• Aktivierung von α1, α2, β1 (kaum an β2, β3)
Dopamin
Neurotransmitter, biogenes Amin, Catecholamin
- aus L-Tyrosin
fast immer C2-Kette bis NH2 bei allen biogenen Aminen
• peripher (Blutdruck und Niere) und zentral (Neurotransmitter) wirksam
• Mangel an Dopaminwirkung (verminderte Anzahl an funktionstüchtigen dopaminergen Neurone) führt zu Morbus Parkinson (Rigor und Tremor)
• Steuerung der Motorik und Milchproduktion
• Bindung an 5GPCR: D1- (Parkinson), D5-Gruppe (Gs, stimulatorisch) und D2-(Psychosen), D3-, D4-Gruppe (G0, inhibitorisch)
• Zuordnung zu physiologischen und pharmakologischen Wirkungen sind noch unklar
Glutaminsäure
essentielle Aminosäure, Neurotransmitter (exzitatorisch)
• Beteiligung an:Lernen und Gedächtnis, Willkürmotorik, afferente Impulse
• Bindung an NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren (Ligandgesteuerte Kationenkanäle) und GPCR.
• NMDA = N-Methyl-D-Aspartat (therap. Bedeutung)
• AMPA = α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure
Glycin
essentielle Aminosäure, Neurotransmitter
- inhibitorischer Neurotransmitter an Glycin-Rezeptor: postsynaptischer Chlorid-Ionen-Kanal
- exzitatorischer NT an NMDA-Rezeptor
