Lernkarten

Behandlung ab

- Cholesterin > 240mg/dl (LDL > 160 mg/dl)

- Triglyceride > 200 mg/dl

Ätiologie

- primäre Hyperlipoproteinämie (genetisch bedingt)

- Einteilung nach Fredrickson: TypI-IV

- sekundäre Hyperlipoproteinämie

- Fehlernährung

- Diabetes mellitus

- Hypothyreoidismus

- Nephrotisches Syndrom

- Alkoholabusus

- biliäre Zirrhose

- Einnahme oraler Kontrazeptiva

- Medikamente: Thiazide, Glukokortikosteroide
 

Indikation für Lipidsenkung

- alle Typen von Hyperlipidämien

Therpaieziele:

mit maximal einem Risikofaktor für KHK

- Cholesterin < 200mg/dl, LDL<160mg/dl

mit zwei oder mehr Risikofaktoren

- LDL<130mg/dl

Sekundärprävention

- LDL<100mg/dl

- TG<200mg/dl

- HDL>35mg/dl

Risikofaktoren für KHK

- Rauchen

- männliches Geschlecht

- niedriges HDL

- Bluthochdruck

- Diabetes mellitus

- Diät

- Medikamente:

- HMG-CoA-Reduktasehemmstoffe, (CSE-Hemmer, Statine)

- Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin

- Mittel der ersten Wahl, senken Cholesterin um bis zu 50%

- protektive Effekte zusätzlich zur Lipidsenkung

- wenig UAW (Leber, Muskel)

- Nicotinsäurederivate

- Niacin, Inositolnicotinat

- Mittel zweiter Wahl

- viele UAW

- Austauscherharze

- Colestyramin

- bei isolierter Hypertriglyceridämie

- gut mit Statinen kombinierbar

- Fibrate

- Etofibrat, Bezafibrat

- bei isolierter Hypertriglyceridämie

- nicht bei Gallensteinen

Substanzen

- Lovastatin

- Simvastatin

- Pravastatin

- Fluvastatin

- Atorvastatin

Wirkung

- dosisabhängige lipidsenkende Wirkung

- unterschiedliche Wirkungspotenz verschiedener Statine

- Fluvastatin < Lovastatin = Pravastatin < Simvastatin < Atorvastatin

- können LDL um bis zu 60% senken (üblicherweise 20-25%)

- leichter Anstieg HDL, Abnahme Triglyceride

- senken das Risisko von kardiovaskulären Komplikationen bei KHK-Patienten um 30%

- erster HMG-CoA-Reduktasehemmer (Compactin) ist ein Metabolit des Pilzes Penicillum citrinum (1976)

extrahepatische Wirkung

verbesserte Endothelfunktion

- gesteigerte Expression der NO-Synthase -> Vasodilatation, Thrombozytenhemmung

Abnahme/Stabilisierung von atherosklerotischen Plaques

- Hemmung der Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen

- verminderte Akkumulation von Cholesterin in Makrophagen

- verminderte Oxidation der LDL

- Hemmung von Entzündungszellen (Lymphozyten)

antithrombotischer Effekt

- Hemmung der TxA₂-Synthese in Thrombozyten

- Abnahme der Bildung von Fibrin

- gesteigerte Expression des Gewebeplasminogenaktivators

Wirkmechanismus

- hemmt die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonsäure

- Prodrug -> wirksamer Bestandteil ist der Metabolit (z.B. Lovastatin -> Esterspaltung ->Mevinolin)

- Statine haben bis zu 20000fach höhere Affinität zu HMG-CoA-Reduktase als HMG-CoA

UAW

- dosisabhängig

- Hepatotoxizität 1% (bei 2-3fachem Anstieg von GOT, GPT) Statin sofort absetzen (langsame Normalisierung der Transaminasen innerhalb von 2-3 Monaten)

- Myopathien (0,1%)

- Muskelschmerzen, Schwäche, Fieber, Rhabdomyolyse, akutes Nierenversagen (reversibel bei sofortigem Absetzen)

- gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarhhoe)

- häufige Kontrollen der Serumtransaminasen und Kreatin-Kinase-Spiegel zu Beginn der Therapie

Pharmakokinetik

- Prodrugs (Lovastatin, Simvastatin)

- hoher First-Pass-Effekt (Cyp450)

- nur 5% des resorbierten Pharmakons zirkuliert im Plasma

- keine/kaum Cholesterinsynthese-Hemmung in anderen Organen (Nebenniere, Gonaden)

- HWZ: 1-2h

- biliäre Elimination

Interaktionen

- Substanzen, die CYP450 hemmen -> führt zu gesteigerter Hepatotoxizität

- Cyclosporin, Erythromycin, Clarithromycin, Cimetidin, Fluconazol, Warfarin, Cumarine

- Substanzen, die CYP450 stimulieren

- Barbiturate, Glucocorticoide, Phenytoin

- Fibrate, Niacin

- gesteigertes Risiko von Muskeltoxizität (Mechanismus unklar)

Indikation

Primärprävention bei

- Patienten mit Atherosklerose

- Diabetes mellitus und Dyslipidämie

- asymptomatische Patienten mit multiplen Risikofaktoren (leichte Dyslipidämie, Hypertonie, Diabetes)

- ausgeprägte Hypertriglyceridämie (>500mg/dl, Statine + Nikotinsäure oder Fibrate)

- Patienten mit niedrigem HDL

Sekundärprävention

- KHK

- zerebrovaskuläre Erkrankungen

- PAVK

individuelle Unterschiede einzelner Statine

Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin

- klinisch am besten untersucht, zeigen in großen Studien eindeutige Reduktion der Mortalität und Morbidität

Atorvastatin, Cerivastatin

- stärkste LDL-Senkung

- auch Triglyceride werden deutlich vermindert

Fluvastatin, Pravastatin

- nicht durch CYP450 metabolisiert

- weniger Interaktionen mit anderen Medikamenten

- lassen sich am besten kombinieren

Substanzen

- Clofibrat

- Etofibrat

- Bezafibrat

- Fenofibrat

- Gemfibrozil

Wirkmechanismus

- Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (PPARalpha, Peroxisome proliferator activated receptor)

- Regulation der Expression von Genen, deren Produkte am Lipidstoffwechesl beteiligt sind

- Fibrate binden intrazellulär an PPARalpha und stimulieren darüber die Transkription verschiedener Gene

Wirkung

periphere Gewebe, v.a. Endothel und Skelettmuskel (auch Niere, Darm und Fettgewebe)

- Aktivierung der Lipoproteinlipase

- Abbau von Triglyceriden in VLDL

- beschleunigter Abbau von VLDL zu IDL und LDL

Leber

- gesteigerter Abbau von freien Fettsäuren durch Oxidation

- Hemmung der Cholesterin- und TG-Synthese

- Abnahem der VLDL-Synthese

weitere Wirkungen

- verminderte Thrombozytenaggregation

- lokaler Effekt auf Makrophagen und glatte Gefäßmuskelzellen in atherosklerotischen Plaques:

- reverser Cholesterin-Transport -> antiatherogene Wirkung

- stimulieren über PPARalpha die Bildung von ABC-1-Transportern in Makrophagen und darüber den Cholesterin-Efflux

- Abnahme der VLDL und TG bis zu 30-65%

- Anstieg der HDL um 10-30%

- variabler Abfall der LDL (10%)

UAW

- Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz, Diarrhoe (5%)

- Myalgien, Muskelschwächen, Myositiden

- Leber: Gallensteine!, Lebervergrößerung

- Leukopenien

- bei kombinierter Gabe von Statinen und Fibraten: CK-Anstiege und reversible Myositis in 5% der Patienten

Indikation

- Patienten mit erhöhten TG (Verhinderung von Pankreatitiden und Xanthomen)

Kontraindikation

- Leberinsuffizienz

- Niereninsuffizienz

- Gallenblasenerkrankungen

Substanzen

- Colestyramin

- Colestipol

Wirkmechanismus

- werden nicht enteral resorbiert -> binden im Darmlumen an Gallensäuren durch Austausch von Cl^--Ionen

- Verlust von Gallensäuren im Stuhl

Wirkung

Leber

- erhöhte Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren

- erhöhte LDL-Aufnahme

- Abnahme von Cholesterin und LDL im Plasma

Darm

- Abnahme der gallensäureabhängigen Fettsäureresorption

lipidsenkende Wirkung

- Abnahme des LDL-cholesterin um 15-20%

- Anstieg der Serum-Triglyceride um 10%

- Anstieg der HDL um 2-14%

UAW

- verminderte enterale Resorption von Vitaminen (A,D,K)

- Darstörungen (Obstipation, Steatorrhoe)

- verminderte enterale Resoprtion gleichzeitig eingenommerner Medikamente

- Thiazide

- Digitalis-Glykoside

- orale Antikoagulantien

- L-Thyroxin

Indikation

- isolierte Hypercholesterinämie (in Kombination mit Statinen)

Kontraindikationen

- Gallensteine, Gallenwegsobstruktionen

- Hypertriglyceridämie

Substanzen

- Nikotinsäure

- Inositolnicotinat

- Xantinolnicotinat

Wirkmechanismus

- Kopplung an Nikotinsäurerezeptor HM-74

- Hemmung der Lipolyse in Adipozyten -> verminderte FS-Freisetzung ins Plasma

- Hemmung der hepatischen TG-Synthese

- verminderte VLDL-Produktion

- Aktivierung der Lipoproteinlipase am Kapillarendothel

- Zunahme des HDL durch einen ungekannten Mechanismus

- gesteigerte Freisetzung von Gewebe-TPA -> Abnahme des Plasma-Fibrinogens

lipidsenkende Wirkung

- hohe Niacin-Dosen (3-6g/d) haben einen schnellen Effekt (innerhalb von 1-4d) mit:

- Abnahme der TG (20-60%)

- Abnahme des LDL-Cholesterins (10-15%)

- leichter HDL-Anstieg

UAW

- häufig! (Anwendung nur bei Patienten mit schweren Hyperlipidämien)

- Therapieabbruch bei 50% der Patienten

- Flush (vermeidbar durch Kombination mit Laropiprant)

- Juckreiz (PG-mediiert, durch ASS vermeidbar)

- GI-Trakt: Übelkeit, Sodbrennen, Diarrhoe

- Leberschäden (zunächst reversibler Anstieg der Transaminasen) - Fettumverteilung in der Leber, akutes Leberversagen (selten)

- Vorsicht bei kombinierter Gabe von Statin und Niacin (gesteigertes Risiko von Rhabdomyolysen)

Indikation

- familliäre Hypercholesterinämie und ungenügende Einstellung durch Statin und Cholestyramin

- familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie, mit niedrigem HDL und hohen TG-Spiegeln

- zur Prävention einer Pankreatitis bei Patienten mit schweren Hypertriglyceridämien

Substanz

- Ezetimib

Wirkmechanismus

- Hemmung der intestinalen Cholesterin-Aufnahme

- Aufnahme von Triglyceriden bleibt unbeeinflusst

- senkt LDL zusätzlich zu der Wirkung des Statins um weitere 18%

Indikation

- wenn LDL-Zielwert trotz Therapie mit einem statin nicht erreicht wird

- homozygote familiäre Hypercholesterinämie

UAW

- abdominale Schmerzen, Diarrhoe

- Myalgien, Rhabdomyolyse

- Hepatitis, Pankreatitis

- Thrombozytopenie

- Thrombozytopenie

Kontraindikationen

- Einnahme von Fibraten > Gallensteinbildung

Wirkmechanismus

- wirken als falsche Substrate für Enzyme der TG-Synthese

-> Senkung der VLDL

Indikation

- zusätzlich zur Sekundärprävention nach Herzinfarkt

- Hypertriglyceridämie

UAW
- GI-Trakt

- Transaminasenerhöhung