Krebstherapeutika
Alkylanzien, Interkalierende WS, ...
Alkylanzien, Interkalierende WS, ...
Was für Heterodimere kann EGFR bilden?
HER2 - HER4
Lapatinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
1. dualer EGFR und HER2-Tyrsosinkinase-Inhibitor
2. HER2-positives Mammakarzinom
Gefetinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren •metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Erlotinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren
•metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Lenalidomid
Zytostatikum: Thalidomid-Analogon
•wie Thalidomid (Contergan®): teratogen!
•hemmt Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine (TNFalpha, IL-6)
• stimuliert Hämatopoese
• zusammen mit Dexamethason zur Therapie des Multiplen Myeloms.
Wofür steht mTOR?
mammalian target of rapamycin
Wofür werden mTOR-Inhibitoren eigentlich genutzt und welcher Vertreter bildet für welche Therapie eine Ausnahme?
eigentlich genutzt als Immunsuppressiva:
•mTOR = mammalian target of rapamycin (= Sirolimus)
•nur Temsirolimus für Krebstherapie (Sirolimus und Everolimus als Immusuppressivum)
Temsirolimus: WM, Indikation
Zytostatikum: mTOR-Inhibitor
•bei fortgeschr. Nierenkarzinom
• mTOR-Hemmung:
a) führt zur Blockade der Translation von Cyklinen und unterdrückt damit Progression des Zellzyklus von G1- in S-Phase.
b) hemmt HIF-1 und -2α Expression. HIFs sind wichtige Transkriptionsfaktoren (VEGF-Bildung) bei Sauerstoffmangel und damit wichtig für Tumorzellproliferation unter hypoxischen Bedingungen.
Tretinoin: Was ist das für eine Säure, Indikation
Zytostatikum: PML-RARα-Inhibitor
•Therapie der Akuten Promyeloischen Leukämie (APL)
•auch zur Akne-Therapie
• APL: Fusion des RARα mit PML = PML-RARα (t(15;17)
• PML-RARα hemmt die Expression von Genen für die Differenzierung myeloider Zellen (z.B. VD3-induzierte Zelldifferenzierung)
• Tretinoin führt zum Abbau des PML-RARα
•weitere APLs: Fusion des RARα mit PLZF: PLZF-RARα (t(11;17)
PML Rar A WM bzgl. Tretinoin Kram
Alitretinoin: für welchen Rezeptor natürlicher Ligand?
Zytostatikum
natürlicher Ligand des RXR (retinoid X receptor)
•aktiviert RXR und RAR •nur topisch bei Hautläsionen bei Kaposi-Sarkom
Arsentrioxid
Zytostatikum
As2O3
•moduliert zahlreiche Signaltransduktionsprozesse: aktiviert Proteinkinasen und Caspasen → Apoptose!
• zur Therapie der APL (nur bei t(15;17)) (Akute Promyeloische Leukämie )
Proteasom: Aufbau, Funktionen, Wozu führt eine Hemmung?
•Multiproteasekomplex (Chymotrypsin/Trypsin-ähnlich)
•Proteinabbau ist für Zellzyklus essentiell.
•Polyubiquitinylierung (an Lysinresten)
•Abbau von Zellzyklus-relevanten Proteinen, Tumorsuppressoren, Transkriptionsfaktoren, Topoisomerase I und IkappaB.
• Hemmung des Proteasoms führt zu Zellzyklusarrest und Apoptose.
Bortezomib
Zytostatikum: Proteasom-Inhibitor
•reagiert mit Thr-Resten im aktiven Zentrum des Proteasoms (z.B. Chymotrypsin)
•Zur Therapie des Multiplen Myeloms
• Parenterale Appl.
Wirkstoffe zur photodynamischen Therapie von Tumoren: Prinzip, Mechanismen, Effekte
Prinzip: Lokale Aktivierung von Photosensibilisatoren mit Laserlicht → Wirkstoffe müssen sich im Tumorgewebe selektiv anreichern
Mechanismen:
a) Schädigung der Tumorzellen
b) Verödung der Tumor-versorgenden Blutgefäße
Effekte: Erzeugung von ROS führt zu:
•Membrandestruktion
•Nukleinsäureabbau
•Störungen des Energiestoffwechsels
•Freisetzung von Cytokinen und Entzündungsmediatoren
Porfimer: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•Oligomere Hämatoporphyrinether
• i.v. appliziert
•Anregung: bei 630 nm
•Bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen, Ösophaguskarzinom, Harnblasenkarzinom
Verteporfin:Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•bei pathophysiologischer Gefäßneubildung in der Netzhaut.
• i.v. appliziert: Anreicherung in Endothel bei sich neubildenden Gefäßen.
•Angeregter Wirkstoff wandelt „Triplett-Sauerstoff“ in „SingulettSauerstoff“ um: ROS Bildung!
•Augen und Hautschutz für 48 h.
Temoporfin: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
• Gemisch von verschiedenen Atropisomeren
Zytostatikum
• Lipophil, kaum wasserlöslich! Propylenglykol-Ethanol-Wasser als LSM, i.v.!
•Aktivierung bei 652 nm.
• starke Plasmaproteinbindung
•Zur Therapie des Plattenepithelkarzinom im Kopf und Halsbereich
Aminolävulinat: WM, Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
• Prodrug: Methylester der Aminolävulinsäure (ALA).
•Stellt Vorstufe des Protoporphyrin IXdar.
•Aktivierung: 570—670 nm.
•Bei oberflächlichen und nodulären Basalzellkarzinomen
Miltefosin
•Synthetische Phospholipid
•Einlagerung in Membranen und Störung zelllulärer Transport- und Stoffwechselprozesse
•Hemmung der PKC
• Perorale Applikation (Brustkrebs)
• Topische Applikation (Hautmetastasen)
Krebs: Epidemiologie, Ursache
•Krebs ist in den westl. Ländern die zweithäufigste Krankheit die zum Tode führt.
•Man geht davon aus, dass 90-95% aller Krebserkrankungen auf Life-StyleFaktoren zurückzuführen sind.
• Hauptursächliche Faktoren: Chronische Infektionen, Fettleibigkeit, Rauchen, Alkohol, Umweltgifte, Strahlung, hochkalorische Ernährung (nicht, wenn es direkt verbraucht wird wie bei Sportlern)
=> Krebs ist in den meisten Fällen vermeidbar/verhinderbar!
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Frauen
Brustdrüse, Darm, Lunge, Gebärmutterkörper, Eierstöcke
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Männern
Prostata, Darm, Lunge, Harnblase, Magen
Wodurch wird im physiologischen Zustand die Gewebshomöostase aufrechterhalten?
•Zellproliferation (Zellteilung)
•Zelldifferenzierung (Zellreifung)
•Apoptose (Programmierter Zelltod) → streng kontrollierte Prozesse die aufeinander abgestimmt sind
Regulation über Signalstoffe (Wachstumsfaktoren, Differenzierungsfaktoren, proapoptotische Signalstoffe
Wie nennt man überschießende Zellproliferation noch?
Hyperplasie
Was ist ein Sarkom?
Krebs ausgehend von Mesenchymgeweben
Was ist ein Karzinom?
Krebs ausgehend von Epithelgeweben
Was sind Blastome?
embryonale Tumore
Kennzeichen der malignen Tumore
- autonomes Wachstum
- infiltrierendes Wachstum
- destruierendes Wachstum
- metastasierendes Wachstum
=> Tochtergeschwülste (Metastasen) an anderen Stellen des Organismus
Kennzeichen der benignen Tumore
- autonomes Wachstum, jedoch gutartig
- kann sich zum malignen Tumor umwandeln
Vorsteherdrüse andere Bezeichnung
Prostata
Welches Organ ist bei einem Ovarialkarzinom betroffen?
Eierstöcke
Wie nennt man ein Magenkarzinom?
Carcinoma ventriculi
Welche Tumorerkrankungen zählen zu den malignen Systemerkrankungen?
- Leukämien (Leukosen)
- maligne Lymphome
Was ist unter Leukämien zu verstehen?
- Erkrankungen des leukozytärne Systems, die sich klinisch wie maligne Tumore verhalten
- gekennzeichnet durch unkontrollierte Wucherung von abnormen weißen Blutzellen bzw. deren Vorstufen (Unterschiedung in weitere Formen)
Was ist unter malignen Lymphomen zu verstehen?
Bösartige Erkrankungen des lymphoreticulären Gewebes (Lymphknoten):
- Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin)
- Non-Hodgkin-Lymphome
Was ist ein primäres Kanzerogen?
lösen ohne zusätzliche Faktoren Krebs aus
Was sind Kokarzinogen?
lösen selbst keinen Krebs aus, fördern aber die Krebsentstehung durch Karzinogene.
Was sind Promotoren im Kontext von Kanzerogenen?
beschleunigen die Promotionsphase, d.h. die Entstehung des Tumors aus den Krebszellen; chronische Reize mit langanhaltender Zellregeneration, z.B. chron. Entzündungen
Übersicht Kanzerogenbildung
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Lernkarten
Busulfan Bioaktivierung und WM
Treosulfan Bioaktivierung und WM
N-Nitrosoharnstoff-Derivate: HWZ, WM, Applikation, NW, BHS
• extrem instabile Wirkstoffe → sehr kurze HWZ (20 min)
• Reaktivität beruht auf N-Nitrosoharnstoff und der beta-ChlorethylaminGruppe: Fragmentierung in eine alkylierende und eine acylierende IsocyanatKomponente:
a) alkylierende Komponente: reagiert mit O(6)-Pos. von Guanin bzw. N(3) von Cytosin
b) acylierende Komponente: reagiert mit zellulären Proteinen
• perorale Applikation
• aufgrund hoher Lipophilie passieren die Verbindungen die B/H-Schranke
• hohe Toxizität
N-Nitrosoharnstoff-Derivate: Bioaktivierung und WM
Carmustin
Zytostatikum: N-Nitrosoharnstoff-Derivat
Lomustin
Zytostatikum: N-Nitrosoharnstoff-Derivat
Nimustin
Zytostatikum: N-Nitrosoharnstoff-Derivat
Hydrazinderivate: Grundstruktur, Biotransformation, WM
alles Prodrugs
Formal: alkylierende Diazomethanderivate
Biotransformation: führt zu Methyldiazonium welches zu DNA-Methylierungen (kein Crosslinking!) und Chromatinbrüchen führt.
Temozolomid
Zytostatikum: Hydrazinderivate
• lipophil, überwindet B/H-Schranke (Hirntumore, Glioblastome)
• gute perorale BV
• Aktivierung durch nichtenzymatische Hydrolyse
• führen insb. zu O(6)-methylierten Guaninbasen
• Resistenzen: Hochregulation von DNA-Reparaturenzymen (entfernen O(6)methylierte Guaninbasen)
Dacarbazin
Zytostatikum: Hydrazinderivate
Procarbazin
Zytostatikum: Hydrazinderivate
Bioaktivierung von Temozolomid
• spontane Hydrolyse
•Decarboxylierung
•Fragmentierung zu Methyldiazoniumion
Alkylanzien mit Hormonkomponente: Wirkprinzip, Indikation, SAR
•Affinität zu Estradiolrezeptor-positiven neoplastischem Gewebe und damit gerichteter Transport des Alkylans („Drug-Targeting“)
•Durch Carbamatstruktur ist alkylierende Aktivität reduziert.
• Zur Behandlung des fortgeschrittenen, hormonrefraktären Prostatakarzinoms (weil in Karzinomen viele Estradiol-Rezeptoren und allg. Hormonrezeptoren exprimiert werden, gilt auch für Mamma-Karzinome)
Estromustin
Zytostatikum: Alkylanzien mit Hormonkomponente
Estramustin
• Estramustin-17beta-dihydrogenphosphat = Estradiol-17beta-phosphat mit N-Lost verknüpft
• Prodrug: Phosphat wird nach p.o. Applikation im Darm abgespalten
•In der Leber: Umwandlung zu Estromustin
Platin-Verbindungen: Applikation, WM, sterische Struktur, Resistenzen
• keine Alkylantien!
•Applikation: parenteral
• vernetzen jedoch auch DNA-Stränge als cross-linker an EINEM Strang
•Zufallsentdeckung: „Platinelektroden“ töten Bakterien (1965)
• cis-Ständigkeit essentiell für Wirkung, da Aminokomponenten immer cis-ständig sind
•Chloratome reagieren mit elektrophilen Funktionen in Aminosäuren von Proteinen → nicht jedoch in Chlorid-haltigen Lösungen (wie Blut), aber intrazellulär, da hier wenig Chlorid vorhanden ist.
Resistenzen:
-reduzierter Membrantransport
-gesteigerte cytoplasmatische Vergiftung
-erhöhte DNA-Reparatur
-gesteigerte Toleranz gegüb. DNA-Schäden
Cisplatin
Zytostatikum: Platin-Verbindungen
• planarer Diamin-Platin-Komplex, Ammoniak-Liganden auf gleicher Seite
•Aufnahme in Zelle durch versch. Faktoren (pH, Na+/K+-Konz., GSH) beeinflusst
•relativ schneller Wirkungseintritt
•NW: Toxizität: nephro- und hepatotoxisch, emetisch, neuro- und ototoxisch
Carboplatin
Zytostatikum: Platin-Verbindungen
•aufgrund der spiroförmigen Dicarboxylat-Ringstruktur: stabiler und damit langsamere Bildung des Aquo-Komplexes
•relativ langsamer Wirkungseintritt • höhere Tumorzellselektivität
•NW: geringer als bei Cisplatin, aber myelosuppressiver Effekt
Oxaliplatin
Zytostatikum: Platin-Verbindungen
•Oxalsäuresalz
•anstelle der NH3-Gruppen: trans-1,2-Diaminocyclohexan (Carrierfunktion?)
•Adduktbildung mit DNA zwar langsamer als bei Cisplatin, aber aufgrund höherer Sperrigkeit effektivere Hemmung der DNA-Synthese.
Platin-Verbindungen: Bioaktivierung und WM exemplifiziert an Cisplatin
•Umwandlung in elektrophilen Aquokomplex (Wirkform), der mit nukleophilen Zentren reagiert.
•Bevorzugter Angriff ist N(7) des Guanins an GpG-Sequenzen innerhalb des gleichen Stranges=> gestörte Transkription
Interkalation Definition
Einschieben planarer oder teilw. planarer Wirkstoffe zw. Basen der DNA → Hemmung der Nucleinsäuresynthese.
Ethidiumbromid
Zytostatikum: Interkalanz
planar, schiebt sich zwischen die beiden Einzelstränge
ist ein blauer Farbstoff, der insbesondere zur Färbung in der Gelelektrophorese verwendet wird
Anthracycline: Herkunft, Mechanismen der Toxizität, Metabolismus,
Strukturelle Merkmale/Gegebenheiten:
aus Streptomyces, teilweise synth. abgewandelte Antibiotika
Mechanismen der Zytotoxizität:
•DNA-Interkalation → Hemmung der DNA-Replikation u. Transkription
•DNA-Alkylierung und cross-linking → Hemmung der DNA-Replikation u. Transkription
•Hemmung der Topoisomerase II → DNA-Doppelstrangbruch
•Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) → DNA-Doppelstrangbruch
•Anlagerung an Membranlipide → Verlust der Membranfunktion
•Induktion der Apoptose
Strukturelle Merkmale/Gegebenheiten:
• vom Anthrachinon abgeleitetes tetracyclisches Ringsystem
•am gesättigten Ring A alpha-glykosidisch verknüpfter Aminozucker
•Verknüpfung einer koplanaren hydrophoben Region mit gewinkelter hydrophiler Struktur (Winkel durch Aminozucker).
• Amino-Gruppe des Zuckes reagiert mit Phosphatgruppen der DNA.
Metabolismus: Abspaltung des Zuckers, Desoxygenierung, Reduktion der Ketogruppe und O-Demethylierung
Daunorubicin
Zytostatikum: Anthracyclin-Derivat (Interkalanz)
Doxorubicin
Zytostatikum: Anthracyclin-Derivat (Interkalanz)
Epirubicin
Zytostatikum: Anthracyclin-Derivat (Interkalanz)
Idarubicin
Zytostatikum: Anthracyclin-Derivat (Interkalanz)
Nebenwirkung von Anthracyclinen, wo treten diese auf?
kardiotoxisch! Myokardschädigung durch ROS nach enzymatischer Reduktion der Anthracycline.
Superoxidradikale abstrahieren in ungesättigten Fettsäuren der Membranen H-Atome => radikalische Lipidperoxidation und DNA-Schäden =>Apoptose! Myokard: geringe Katalaseaktivität und GPx durch Anthracycline gehemmt!
Mitoxantron: Grundstruktur, was die Struktur für eine Folge hat, WM, HWZ, Indikation, NW
Zytostatikum: Synthetischer trizyklischer Wirkstoffe (Interkalanz)
•Anthrachinon-Derivat
• Hydroxyethylaminfunktion ersetzt quasi Aminozucker der Anthracycline
• Aufgrund der Chinon-Struktur: Bildung von ROS.
• Hemmung der Topoisomerase II durch DNA-Interkalation
• Oxidationsprodukte des M. durch Umsetzung mit Myeloperoxidase → kovalente Komplexe mit DNA
•HWZ = 9 Tage!!
•Geringere NW als Doxorubicin
•Beim metastasierenden Mammakarzinom
Mitoxantron: Bindung zu DNA (Schaubild)
Amsacrin
Zytostatikum: Synthetischer trizyklischer Wirkstoffe (Interkalanz)
•Acridinderivat
• planare Struktur
• zur Behandlung der akuten myeloischen und akuten lymphatischen Leukämie
Dactinomycin: andere Bezeichnung, Aufbau, WM
Zytostatikum: Actinomycin-Antibiotikum (Interkalanz)
(Actinomycin D)
•planarer Chromophor
• zu toxisch für antibakterielle Therapie
•bindet stabil an DNA (an GpC-Sequenzen)
• verhindert RNA-Synthese
•blockiert Topoisomerase
•bildet ROS
Bindung von Dactinomycin an DNA
•NH und C=O-Gruppen der Threonine bilden starke H-Brücken zu der 3-Aminofunktion und den N(2) des Guanins.
• Interkalation des Chromophors zw. benachbarten GC und CGs.
Bleomycine
Zytostatikum: Actinomycin-Antibiotikum
•aus Streptomyces
•Glykopeptide: sieben AS und zwei Monosaccharide
•Therapie: Mischung von B.-A2 und B.-B2
• katalysiert über Fe(II)-Chelat und koordinative Bindung von Sauerstoff die Bildung von ROS => Einzel- und Doppelstrangbrüche
Bildung von Eisenchelat mit Bleomycin
Antimetabolit Definition
Antagonisten der Pyrimidin- und Purinbasen, der Nucleoside oder der Folsäure, die Enzyme der DNA- und RNA-Synthese, auch der DNA-Replikation, hemmen.
Antimetabolit-Klassen
1. Pyrimidin-Basen-Analoga:
- 5-FU
2. Pyrimidin-Nucleosid-Analoga:
- Tegafur
- Capecitabin
- Cytarabin
- Gemcitabin
- Mercaptopurin
- Thioguanin
3. Purin-Nukleosid-Analoga:
- Fludarabin
- Cladribin
- Pentostatin
- Nelarabin
5-Fluoruracil: Bioaktivierung, WM, Kombination, Indikation, HWZ
Zytostatikum: Antimetabolit (Pyrimidin-Basen-Analogon)
•Uracil- oder Thymin-Antagonist
• Prodrug! => Bioaktivierung:
1. Umwandlung in 5-Fluoruridin-monophosphat und Phosphorylierung zum Diphosphat (FUDP) durch zelluläre Kinasen.
2. Bildung des 2´-Desoxy-Derivates (FdUDP)
3. Phosphatabspaltung zum FdUMP
4. FdUMP hemmt die Thymidylat-Synthase durch kovalente Fixierung des FdUMP.
=>keine Bildung von Thymidin
Wichtig: FdUMP hat 250-fach stärkere Bindung an Thymidylat-Synthase als dUMP!
•Kombination mit Methotrexat (hemmt ebenfalls Bildung von Thymidin): Synergismus!
•Weitere Wirkung: FdUDP und FUDP werden in Triphosphate überführt und dann als falsche Nukleotide in DNA/RNA eingebaut.
•Indikation: systemische, parenterale Gabe zur Behandlung metast. Karzinome.
• sehr kurze HWZ: < 40 min! (schnelle Metabolisierung zu 4,5-Dihydro-5-FU)
5FU im Vgl zu anderen Basen und Nukleotiden (Struktur)
Tegafur: Bioaktivierung, WM, Applikation, Kombination
Zytostatikum: Antimetabolit (Pyrimidin-Nukleosid-Analogon)
• 5-FU-Prodrug
• Nukleosid-Antimetabolit ohne OH-Gruppe im Pentose-Baustein
• Bioaktivierung in der Leber via CYPs zu 5-FU.
• Vorteil: perorale Bioverfügbarkeit!
•In Kombination mit Uracil (1:4, verhindert rasche Inaktivierung des 5-FU durch Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, da Uracil höhere Affinität aufweist)
•gleichzeitige Gabe von Folsäure: stabilisiert über einen Metaboliten den FdUMP-Thymidylat-Synthase Komplex.
