Krebstherapeutika
Alkylanzien, Interkalierende WS, ...
Alkylanzien, Interkalierende WS, ...
Was für Heterodimere kann EGFR bilden?
HER2 - HER4
Lapatinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
1. dualer EGFR und HER2-Tyrsosinkinase-Inhibitor
2. HER2-positives Mammakarzinom
Gefetinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren •metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Erlotinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren
•metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Lenalidomid
Zytostatikum: Thalidomid-Analogon
•wie Thalidomid (Contergan®): teratogen!
•hemmt Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine (TNFalpha, IL-6)
• stimuliert Hämatopoese
• zusammen mit Dexamethason zur Therapie des Multiplen Myeloms.
Wofür steht mTOR?
mammalian target of rapamycin
Wofür werden mTOR-Inhibitoren eigentlich genutzt und welcher Vertreter bildet für welche Therapie eine Ausnahme?
eigentlich genutzt als Immunsuppressiva:
•mTOR = mammalian target of rapamycin (= Sirolimus)
•nur Temsirolimus für Krebstherapie (Sirolimus und Everolimus als Immusuppressivum)
Temsirolimus: WM, Indikation
Zytostatikum: mTOR-Inhibitor
•bei fortgeschr. Nierenkarzinom
• mTOR-Hemmung:
a) führt zur Blockade der Translation von Cyklinen und unterdrückt damit Progression des Zellzyklus von G1- in S-Phase.
b) hemmt HIF-1 und -2α Expression. HIFs sind wichtige Transkriptionsfaktoren (VEGF-Bildung) bei Sauerstoffmangel und damit wichtig für Tumorzellproliferation unter hypoxischen Bedingungen.
Tretinoin: Was ist das für eine Säure, Indikation
Zytostatikum: PML-RARα-Inhibitor
•Therapie der Akuten Promyeloischen Leukämie (APL)
•auch zur Akne-Therapie
• APL: Fusion des RARα mit PML = PML-RARα (t(15;17)
• PML-RARα hemmt die Expression von Genen für die Differenzierung myeloider Zellen (z.B. VD3-induzierte Zelldifferenzierung)
• Tretinoin führt zum Abbau des PML-RARα
•weitere APLs: Fusion des RARα mit PLZF: PLZF-RARα (t(11;17)
PML Rar A WM bzgl. Tretinoin Kram
Alitretinoin: für welchen Rezeptor natürlicher Ligand?
Zytostatikum
natürlicher Ligand des RXR (retinoid X receptor)
•aktiviert RXR und RAR •nur topisch bei Hautläsionen bei Kaposi-Sarkom
Arsentrioxid
Zytostatikum
As2O3
•moduliert zahlreiche Signaltransduktionsprozesse: aktiviert Proteinkinasen und Caspasen → Apoptose!
• zur Therapie der APL (nur bei t(15;17)) (Akute Promyeloische Leukämie )
Proteasom: Aufbau, Funktionen, Wozu führt eine Hemmung?
•Multiproteasekomplex (Chymotrypsin/Trypsin-ähnlich)
•Proteinabbau ist für Zellzyklus essentiell.
•Polyubiquitinylierung (an Lysinresten)
•Abbau von Zellzyklus-relevanten Proteinen, Tumorsuppressoren, Transkriptionsfaktoren, Topoisomerase I und IkappaB.
• Hemmung des Proteasoms führt zu Zellzyklusarrest und Apoptose.
Bortezomib
Zytostatikum: Proteasom-Inhibitor
•reagiert mit Thr-Resten im aktiven Zentrum des Proteasoms (z.B. Chymotrypsin)
•Zur Therapie des Multiplen Myeloms
• Parenterale Appl.
Wirkstoffe zur photodynamischen Therapie von Tumoren: Prinzip, Mechanismen, Effekte
Prinzip: Lokale Aktivierung von Photosensibilisatoren mit Laserlicht → Wirkstoffe müssen sich im Tumorgewebe selektiv anreichern
Mechanismen:
a) Schädigung der Tumorzellen
b) Verödung der Tumor-versorgenden Blutgefäße
Effekte: Erzeugung von ROS führt zu:
•Membrandestruktion
•Nukleinsäureabbau
•Störungen des Energiestoffwechsels
•Freisetzung von Cytokinen und Entzündungsmediatoren
Porfimer: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•Oligomere Hämatoporphyrinether
• i.v. appliziert
•Anregung: bei 630 nm
•Bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen, Ösophaguskarzinom, Harnblasenkarzinom
Verteporfin:Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•bei pathophysiologischer Gefäßneubildung in der Netzhaut.
• i.v. appliziert: Anreicherung in Endothel bei sich neubildenden Gefäßen.
•Angeregter Wirkstoff wandelt „Triplett-Sauerstoff“ in „SingulettSauerstoff“ um: ROS Bildung!
•Augen und Hautschutz für 48 h.
Temoporfin: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
• Gemisch von verschiedenen Atropisomeren
Zytostatikum
• Lipophil, kaum wasserlöslich! Propylenglykol-Ethanol-Wasser als LSM, i.v.!
•Aktivierung bei 652 nm.
• starke Plasmaproteinbindung
•Zur Therapie des Plattenepithelkarzinom im Kopf und Halsbereich
Aminolävulinat: WM, Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
• Prodrug: Methylester der Aminolävulinsäure (ALA).
•Stellt Vorstufe des Protoporphyrin IXdar.
•Aktivierung: 570—670 nm.
•Bei oberflächlichen und nodulären Basalzellkarzinomen
Miltefosin
•Synthetische Phospholipid
•Einlagerung in Membranen und Störung zelllulärer Transport- und Stoffwechselprozesse
•Hemmung der PKC
• Perorale Applikation (Brustkrebs)
• Topische Applikation (Hautmetastasen)
Krebs: Epidemiologie, Ursache
•Krebs ist in den westl. Ländern die zweithäufigste Krankheit die zum Tode führt.
•Man geht davon aus, dass 90-95% aller Krebserkrankungen auf Life-StyleFaktoren zurückzuführen sind.
• Hauptursächliche Faktoren: Chronische Infektionen, Fettleibigkeit, Rauchen, Alkohol, Umweltgifte, Strahlung, hochkalorische Ernährung (nicht, wenn es direkt verbraucht wird wie bei Sportlern)
=> Krebs ist in den meisten Fällen vermeidbar/verhinderbar!
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Frauen
Brustdrüse, Darm, Lunge, Gebärmutterkörper, Eierstöcke
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Männern
Prostata, Darm, Lunge, Harnblase, Magen
Wodurch wird im physiologischen Zustand die Gewebshomöostase aufrechterhalten?
•Zellproliferation (Zellteilung)
•Zelldifferenzierung (Zellreifung)
•Apoptose (Programmierter Zelltod) → streng kontrollierte Prozesse die aufeinander abgestimmt sind
Regulation über Signalstoffe (Wachstumsfaktoren, Differenzierungsfaktoren, proapoptotische Signalstoffe
Wie nennt man überschießende Zellproliferation noch?
Hyperplasie
Was ist ein Sarkom?
Krebs ausgehend von Mesenchymgeweben
Was ist ein Karzinom?
Krebs ausgehend von Epithelgeweben
Was sind Blastome?
embryonale Tumore
Kennzeichen der malignen Tumore
- autonomes Wachstum
- infiltrierendes Wachstum
- destruierendes Wachstum
- metastasierendes Wachstum
=> Tochtergeschwülste (Metastasen) an anderen Stellen des Organismus
Kennzeichen der benignen Tumore
- autonomes Wachstum, jedoch gutartig
- kann sich zum malignen Tumor umwandeln
Vorsteherdrüse andere Bezeichnung
Prostata
Welches Organ ist bei einem Ovarialkarzinom betroffen?
Eierstöcke
Wie nennt man ein Magenkarzinom?
Carcinoma ventriculi
Welche Tumorerkrankungen zählen zu den malignen Systemerkrankungen?
- Leukämien (Leukosen)
- maligne Lymphome
Was ist unter Leukämien zu verstehen?
- Erkrankungen des leukozytärne Systems, die sich klinisch wie maligne Tumore verhalten
- gekennzeichnet durch unkontrollierte Wucherung von abnormen weißen Blutzellen bzw. deren Vorstufen (Unterschiedung in weitere Formen)
Was ist unter malignen Lymphomen zu verstehen?
Bösartige Erkrankungen des lymphoreticulären Gewebes (Lymphknoten):
- Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin)
- Non-Hodgkin-Lymphome
Was ist ein primäres Kanzerogen?
lösen ohne zusätzliche Faktoren Krebs aus
Was sind Kokarzinogen?
lösen selbst keinen Krebs aus, fördern aber die Krebsentstehung durch Karzinogene.
Was sind Promotoren im Kontext von Kanzerogenen?
beschleunigen die Promotionsphase, d.h. die Entstehung des Tumors aus den Krebszellen; chronische Reize mit langanhaltender Zellregeneration, z.B. chron. Entzündungen
Übersicht Kanzerogenbildung
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Lernkarten
GnRH-Rezeptorantagonisten
Starke Modifikation des N-Terminus Cetorelix und Ganirelix zur Behandlung von Fruchtbarkeitsstörungen bei Frauen → ovarielle Stimulation
Wobei werden Antiestrogene (Estrogen-Rezeptor-Antagonisten) verwendet? Bsp.
•Beim Estrogenabhängigen Mammakarzinom:
•Tamoxifen und Toremifen.
Wobei werden Gestagene (Gestagen-Rezeptor-Agonisten) verwendet? Bsp.
• Fortgeschrittene Mamma- und Uterus-Karzinome:
•Megestrolacetat und Medroxyprogesteronacetat
Wobei werden Antiandrogene (Androgen-RezeptorAntagonisten) verwendet? Bsp.
• Prostata-Karzinom: •Cyproteron (steroidal) •Flutamid und Bicalutamid
Aromatase: Funktion, Hemmer, Indikation
•Umwandlung von Androstendion zum Estron
•Enzymkomplex: CYP19 und CYP-Reduktase (mit NADPH als Cofaktor)
•Oxidative Eliminierung der C(19)-Methylgruppe am C(10) und Aromatisierung des Ringes A
•Starke Expression in der Placenta und ovariellen Folikeln
•Hemmstoffe:
A) Exemestan (steroidal)
B) Letrozol, Anastrazol (nicht-steroidal)
Zur Behandlung des hormonabhängigen Mammakarzinoms
Exemestan
Zytostatikum: Steroidaler Aromatase-Inhibitor
• Potent!
•Kaum Wirkung auf Glucocorticoid- und Aldosteron-Biosynthese
• Irreversibler Inhibitor!
•Bindung an Androstendion-Bindungsstelle und Umwandlung durch Aromatase zu alkylierenden Zwischenprodukten, welche kovalent an Aromatase binden.
Letrozol
Zytostatikum: Nicht-steroidaler Aromatase-Inhibitor
• Selektive, potente, kompetitive Aromataseinhibitoren
•Binden via Triazolring an Häm der Aromatase (Vgl. Antimykotika: Azole binden an Häm der 14α-Demethylase)
• Perorale Applikation, gute BV, lange HWZ
Anastrozol
Zytostatikum: Nicht-steroidaler Aromatase-Inhibitor
• Selektive, potente, kompetitive Aromataseinhibitoren
•Binden via Triazolring an Häm der Aromatase (Vgl. Antimykotika: Azole binden an Häm der 14α-Demethylase)
• Perorale Applikation, gute BV, lange HWZ
5α-Reduktase Funktion, Schaubild, Lokalisation
Umwandlung (Reduktion) von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron
•Zwei Isoenzyme:
5α-Reduktase-Typ 1: dominiert in den Haarfolikeln
5α-Reduktase-Typ 2: dom. im Genitalgewebe und Prostata
Finasterid: Funktion, Indikation, HWZ
Zytostatikum: 5α-Reduktase-Hemmer des Typ 2
•hemmt Typ 2: zur Behandlung der BPH und der androgenen Alopezie
• HWZ von Finasterid im Komplex mit Typ 2: 1 Monat (HWZ: 6-8 Wochen)
Dutasterid
Zytostatikum: 5α-Reduktase-Hemmer des Typ 1 und 2
•rasche Wirkung; HWZ: 5 Wochen
• Therapie der BPH
5-alpha-Reduktase hydriert Testosteron an 4,5 , durch NH an Dutasterid erfolgt Hemmung
Modulatoren der zellulären Signaltransduktion, Untergruppen
Prinzip:
a) Hemmung der Transduktion (Weiterleitung) von Wachstumssignalen durch Inhibition von Tyrosinkinasen
b) Wiederherstellung der Zelldifferenzierung
4.1. Tyrosinkinase-Inhibitoren
4.2. Thalidomid-Analoga
4.3. mTOR-Inhibitoren
4.4. Retinoide und Arsentrioxid
4.5. Monoklonale Antikörper
Wieviele Proteinkinasen hat in etwa der Körper, welche Typen sind es hauptsächlich?
518 Proteinkinasen: Ser/Thr-Kinasen (viele) und Tyr-Kinasen (wenige)
Angriffspunkt von Tyrosinkinase-Inhibitoren (Schaubild)
Übersicht Tyrosinkinasen und Beteiligung an Krebsarten
ATP Bindungstasche von Proteinkinasen: Zielstruktur für Kinaseinhibitoren!
Inhibitoren konkurrieren kompetitiv zu ATP an ATP-Bindungsstelle
•bei allen PK sehr ähnlich aufgebaut
•geringe Unterschiede in der AS-Sequenz lassen selektive Inhibition zu
•Gelenkregion: H-Brücken mit Adenin
•Ribose-Bindungstasche: an der Kinaseoberfläche
•Hydrophobe Seitentasche: wenig konserviert; keine ATPBindung, aber Bindung von Inhibitoren
Wie nutzen Proteinkinasen ATP?
•nutzen ATP als Phosphatquelle
• übertragen γ-Phosphat des ATP auf Substratprotein
Imatinib
Zytostatikum: Tyrosinkinase-Inhibitor
• Erster Tyrosinkinase-Inhibitor
• zur Therapie der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML)
• perorale Applikation
•Angriff an Bcr-Abl (Produkt der Chromosoemntranslokation 9 und 22)
• nicht selektiv: hemmt auch Abl, cKit und PDGFR
• Resistenzen: Mutationen in der ATP-Bindungstasche
•durch CYP3A4 metabolisiert
blau: Hemmung von Tyrosinkinasen
grün: Selektivität gegenüber Proteinkinase C
Nilotinib
Zytostatikum: Tyrosinkinase-Inhibitor
•„umgedrehtes Amid“
•geringe Resistenzentwicklung
• hoch affin zu Bcr-Abl
• starker Metabolismus durch CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6
•Therapie der CML (Chronische myeloische Leukämie)
Dasatinib
Zytostatikum: Tyrosinkinase-Inhibitor
•hemmt Bcr-Abl und Src-Kinase
•erkennt im Gegensatz zu Imatinib auch die aktive Konformation von Bcr-Abl
•Therapie der CML
Sorafenib: Wirkung, Indikation
Zytostatikum: Multikinase-Inhibitor
• Multikinase-Inhibitor!
•hemmt wie Sunitinib PDGFR, VEGFR, und cKit, aber auch Raf-Kinasen!
•RAF-Kinasen (Ser/Thr-Kinasen) sind in 30% aller Krebsarten stark aktiv
• zur Therapie von Nierenzell- und Leberzellkarzinomen
Sunitinib: Wirkung, SAR, Indikation
Zytostatikum: Tyrosinkinase-Inhibitor
• unselektiv: hemmt PDGFR, VEGFR und cKit
•anderer Bindungsmodus als Imatinib: Substituent an C(3) ragt in hydrophobe Seitentasche
•rigide Struktur durch intramolekulare H-Brücke
• zur Therapie gastrointestinaler Stromatumoren
EGFR-Aktivität ist in vielen soliden Tumoren wodurch erhöht?
1. Überexpression des Rezeptors
2. Hochregulation der Rezeptor-induzierten Signaltransduktion
3. Mutationen, die Rezeptor aktivieren
4. Erhöhte Ligand-Konzentration
Was für Heterodimere kann EGFR bilden?
HER2 - HER4
Lapatinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
1. dualer EGFR und HER2-Tyrsosinkinase-Inhibitor
2. HER2-positives Mammakarzinom
Gefetinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren •metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Erlotinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren
•metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Lenalidomid
Zytostatikum: Thalidomid-Analogon
•wie Thalidomid (Contergan®): teratogen!
•hemmt Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine (TNFalpha, IL-6)
• stimuliert Hämatopoese
• zusammen mit Dexamethason zur Therapie des Multiplen Myeloms.
Wofür steht mTOR?
mammalian target of rapamycin
Wofür werden mTOR-Inhibitoren eigentlich genutzt und welcher Vertreter bildet für welche Therapie eine Ausnahme?
eigentlich genutzt als Immunsuppressiva:
•mTOR = mammalian target of rapamycin (= Sirolimus)
•nur Temsirolimus für Krebstherapie (Sirolimus und Everolimus als Immusuppressivum)
Temsirolimus: WM, Indikation
Zytostatikum: mTOR-Inhibitor
•bei fortgeschr. Nierenkarzinom
• mTOR-Hemmung:
a) führt zur Blockade der Translation von Cyklinen und unterdrückt damit Progression des Zellzyklus von G1- in S-Phase.
b) hemmt HIF-1 und -2α Expression. HIFs sind wichtige Transkriptionsfaktoren (VEGF-Bildung) bei Sauerstoffmangel und damit wichtig für Tumorzellproliferation unter hypoxischen Bedingungen.
Tretinoin: Was ist das für eine Säure, Indikation
Zytostatikum: PML-RARα-Inhibitor
•Therapie der Akuten Promyeloischen Leukämie (APL)
•auch zur Akne-Therapie
• APL: Fusion des RARα mit PML = PML-RARα (t(15;17)
• PML-RARα hemmt die Expression von Genen für die Differenzierung myeloider Zellen (z.B. VD3-induzierte Zelldifferenzierung)
• Tretinoin führt zum Abbau des PML-RARα
•weitere APLs: Fusion des RARα mit PLZF: PLZF-RARα (t(11;17)
PML Rar A WM bzgl. Tretinoin Kram
Alitretinoin: für welchen Rezeptor natürlicher Ligand?
Zytostatikum
natürlicher Ligand des RXR (retinoid X receptor)
•aktiviert RXR und RAR •nur topisch bei Hautläsionen bei Kaposi-Sarkom
Arsentrioxid
Zytostatikum
As2O3
•moduliert zahlreiche Signaltransduktionsprozesse: aktiviert Proteinkinasen und Caspasen → Apoptose!
• zur Therapie der APL (nur bei t(15;17)) (Akute Promyeloische Leukämie )
Proteasom: Aufbau, Funktionen, Wozu führt eine Hemmung?
•Multiproteasekomplex (Chymotrypsin/Trypsin-ähnlich)
•Proteinabbau ist für Zellzyklus essentiell.
•Polyubiquitinylierung (an Lysinresten)
•Abbau von Zellzyklus-relevanten Proteinen, Tumorsuppressoren, Transkriptionsfaktoren, Topoisomerase I und IkappaB.
• Hemmung des Proteasoms führt zu Zellzyklusarrest und Apoptose.
Bortezomib
Zytostatikum: Proteasom-Inhibitor
•reagiert mit Thr-Resten im aktiven Zentrum des Proteasoms (z.B. Chymotrypsin)
•Zur Therapie des Multiplen Myeloms
• Parenterale Appl.
Wirkstoffe zur photodynamischen Therapie von Tumoren: Prinzip, Mechanismen, Effekte
Prinzip: Lokale Aktivierung von Photosensibilisatoren mit Laserlicht → Wirkstoffe müssen sich im Tumorgewebe selektiv anreichern
Mechanismen:
a) Schädigung der Tumorzellen
b) Verödung der Tumor-versorgenden Blutgefäße
Effekte: Erzeugung von ROS führt zu:
•Membrandestruktion
•Nukleinsäureabbau
•Störungen des Energiestoffwechsels
•Freisetzung von Cytokinen und Entzündungsmediatoren
Porfimer: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•Oligomere Hämatoporphyrinether
• i.v. appliziert
•Anregung: bei 630 nm
•Bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen, Ösophaguskarzinom, Harnblasenkarzinom
Verteporfin:Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•bei pathophysiologischer Gefäßneubildung in der Netzhaut.
• i.v. appliziert: Anreicherung in Endothel bei sich neubildenden Gefäßen.
•Angeregter Wirkstoff wandelt „Triplett-Sauerstoff“ in „SingulettSauerstoff“ um: ROS Bildung!
•Augen und Hautschutz für 48 h.
