Krebstherapeutika

Ziele:

• selektiv Zellteilung von Tumorzellen stoppen

•selektiv Tumorzellen zur Apoptose oder Nekrose zu bringen

Problem:

die meisten Zytostatika haben nur geringe Selektivität für Tumorzellen und wirken somit auf andere stark proliferierende Zellen (=> Nebenwirkungen, wie z.B. Haarausfall, Schleimhaut- und Blutbildveränderungen)

Prinzipielle Angriffspunkte: Nukleotid- und DNA-Stoffwechsel

- proliferierende Zelle bedarf geregelten Nukleotid-Stoffwechsel für Zellzyklus

- ruhende Zelle nicht (damit geringe Schädigung durch Zytostatika)

- Hemmung von Wachstumssignalen

G1-Phase: Nach der Ruhephase („gap“); Neusynthese wachstumsrelevanter Proteine (z.B. Polymerasen)

S-Phase: DNA-Synthese

G2-Phase: Vorbereitung zur Mitose; Zellvergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahme

M-Phase: Mitose = Chromosomenteilung, Zellkernteilung und Zellteilung

G0-Phase: Ruhephase; Zustand differenzierter Zellen (Rückkehr nach G1 ggfs. möglich)

Prophase:  Verkürzung der Chromosomen durch Spiralisierung (Kondensierung), Zusammenhalten der Chromatiden durch Centromer, gegen Ende (Prometaphase): Auflösen der Kernmembran, verschwinden der Nukleolen

Metaphase:  Chromosomen sind nun maximal verdickt und liegen in der Äquatorialebene der Zelle vor, die Centromere sind gespalten

Anaphase: Trennen der Chromatide und Wandern zu den Polen der Zelle, Centromere werden hierbei von Spindelfasern geführt

Telophase:  Entspiralisieren der Chromatide in Polen der Zelle, Neubildung einer Kernmembran & Nucleolus, Tochterkerne gehen in Interphase über, die Zelle wird durch Ausbildung einer neuen Querwand zweigeteilt.

Interphase:  Verdopplung der DNA 

Phasenunspezifische Zytostatika:

• Platinverbindungen
• Alkylanzien
• Interkalierer

In der S-Phase (Phase, in der DNA-Synthese erfolgt) angreifende Zytostatika:

• Antimetabolite (z.B. 5-Fluoruracil)
• Inhibitoren der Ribonucleotidsynthese (z.B. Ribonucleotidreduktase-Inhibitor Hydroxyharnstoff)
• Methotrexat (Folsäure-Antagonist: inhibiert Dihydrofolat-Reduktase)

Topoisomerase-Inhibitoren: wirken in der S, G2(Vorbereitugn zur Mitose, Zellvergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahme) und M Phase (Mitose)

Mitose Inhibitoren: wirken in der G2 und M- Phase

in der G₀-Phase, da hier die Ruhephase ist und die Zellen differenziert sind

_{90% -> kackee, da weniger Angriffspunkt}

Methotrexat ist Antimetabolit zu Folsäure

falsch in der Tabelle: Alkylantien bewirken Crosslinking, nicht Interkalation

Doxorubicin ist hingegen Interkalanz, da es planar ist und sich zwischen die beiden Einzelstränge schiebt

Say whaaaaaat

•bilden reaktive Carbokationen, die bevorzugt Nukleinsäuren alkylieren
•greifen auch nukleophile Zentren (OH, NH, SH, COOH) von Proteinen an

• keine Selektivität bzgl. Wirkort oder Struktur

•abgeleitet von dem Kampfgas „Lost“ (Senfgas: Cl-C₂H₅-S-C₂H₅-Cl)
•bifunktionelle Alkylanzien: cross-linking! bevorzugt Pos. N-7 von Guanosin

- alle therapeutisch eingesetzten N-Lost-Derivate haben Aromaten

• cross-linking verhindert DNA-Einzelstrangbildung

•Reaktionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Nucleophilie des N-Atoms (N-Protonierung blockiert Reaktion => über pH-steuerbar)

• sind quasi selbst Kanzerogene! (können auch gesunde Zellen schädigen -> deshalb Einsatz auch bei Leukämie und Myelomen )

haben massive NW

Reaktive Zentren der DNA:

•N-7 (Guanin)

•N-3 (Adenin)

•N-1 (Adenin)
•[N-4 (Cytosin)]

• Auch: N-3 (Cytosin), O-6 (Guanin)

•N-3 (Adenin)

•N-1 (Adenin)
 

an N9 mit Desoxyribose verbunden

•N-7 (Guanin)

• O-6 (Guanin)

auch an N9 mit Desoxyribose verknüpft

•[N-4 (Cytosin)]

• Auch: N-3 (Cytosin)

an N1 mit Desoxyribose verknüpft

wird eher nicht von Zytostatika angegriffen

Zytostatikum: N-Lost-Derivat

•N-Phenylsubstitution erschwert Aziridiniumion-Bildung (Nucleophilie des N ist vermindert; reagiert nur mit starken Nukleophilen)
• zur Therapie chronisch lymphatischen Leukämie

•wasserlöslich

Zytostatikum: N-Lost-Derivat

•enthält Teilstruktur des Phenylalanins

• wird vom L-Typ-Aminosäuretransporter-1 und -2 aktiv in Zellen aufgenommen

•oral applizierbar

•Therapie des Multiplen Myeloms

Zytostatikum: N-Lost-Derivat

• zur Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie

- haben eine Phosphoesteramid-Struktur

- die einzelnen Vertreter unterscheiden sich lediglich in der Stellung &/o. Zahl der Chlorethyl-Reste

•reaktionsträge Prodrugs → Biotransformation in der Leber: reaktive Alkylantien!
•deutlich weniger nukleophil als N-Lost, da N in einer Phosphoamidstruktur

• Resistenzen:

- durch Enzyminduktion (z.B.: Aldehyddehydrogenase)

-durch erhöhte Thiolspiegel

-durch verringerte Apoptoserate

Zytostatikum: Oxaphosphinan

• Phosphor ist chiral: (-) Enantiomer höhere Zytotoxizität (bessere Pharmakokinetik; Therapie: Racemat)
• Indikation: Leukosen (weil Bioaktivierung insb. in Tieren auch in Leukozyten erfolgt), M. Hodgkins, N-H-Lymphome, Bronchial-, Mamma-, Ovarial-CA.

Bioaktivierung:

-in der Leber durch CYP2B6 und CYP2C

-Bildung des 4´-OH-CP (ein Halbaminal)

-in Krebszelle: Bildung des alkylierenden P-OH-Derivats

-in nicht-transformierter Zelle: Bildung des nicht alkylierenden P-O-Etherderivats
-Acrolein: zwar zytotoxisch, aber keine Wirkung auf Krebszelle (verursacht NW im Urogenitaltrakt: wahrscheinlich Alkylierung von Cysteinresten in Proteinen→ Gabe von Mesna)

-perorale Gabe möglich, BV = 70-90%

-intravenöse Gabe ungünstig, da bioaktivierender Schritt in der Leber bei oraler Gabe ausgeprägter ist
- HWZ = 6-8 h

Zytostatikum: Oxaphosphinan

• Isomer des CP (Therapie: Racemat), Bioaktivierung wie CP

• starke N-Dechlorethylierung und damit Inaktivierung als bei CP

• entstehendes Chloracetaldehyd ist neuro- und nephrotoxisch (Einsatz von Mesna)
• Hoden-, Weichteilsarkome, Bronchial, Zervix, Ovarial-CA

Zytostatikum: Oxaphosphinan

• kurze HWZ, ca. 1h

• CP und Ifosfamid als Metaboliten, Indikation wie CP

zyt. Prinzip: Aufspaltung des Aziridinringsystems unter Alkylierung eines Nukleophils (X-H)
• Reaktivität auch unter sauren Bedingungen hoch (im Ggs zu N-Lost)

• ThioTEPA: einziger Wirkstoff, quasi obsolet

• parenteral bei Brustkrebs, Blasenkrebs Ovarialkarzinom

•Hauptmetabolit: TEPA

• Aus Streptomyces caespitosus

• antibakteriell

• Prodrug: Bioaktivierung zu Alkylans über Reduktasen -> Chinon zu Hydrochinon

•Alkylierung führt zu cross-linking mit DNA

• parenterale Applikation

Zytostatikum: Alkylans

• Ester der Methansulfonsäure, die nukleophile Gruppen relativ unspezifisch alkylieren können (vgl. Dimethylsulfat) 
• Cross linking: Reaktion mit N-7 des Guanins

• peroral und parenterale Applikation (chron. myeloische Leukämie, Ovarialkarzinom)

Zytostatikum: Methansulfonsäureester

Zytostatikum: Methansulfonsäureester

- Treosulfan = Dihydroxyderivat des Busulfans
- Pharmakokinetik des Treosulfans günstiger als Busulfan