Krebstherapeutika

Prodrugs: Überführung in Trisphosphate, Einbau in DNA und DNA-Kettenabbruch (vgl. Virustatika)

Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)

•auch als wasserlösliches Phosphat eingesetzt, parenteral!

•hemmt auch Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase, DNA-Primase und DNA-Ligase
•Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie des B-Zell-Typ

Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)

• spezifisch für lymphoide Zellen

•schädigt ruhende als auch proliferierende Zellen

Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)

•hemmt Adenosin-Desaminase: dadurch wird Desoxyadenosintriphosphat angereichert welches die Ribonukleotid-Reduktase hemmt.

Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)

Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)

• Prodrug! Wird zur Wirkform Ara-G umgewandelt.

•Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie des T-Zell-Typ

Vitamin B9

• Für Bakterien als Wachstumsfaktor essentiell

• Syn. Pteroylgluatmat, auch als –triglutamat, -heptagluatmat oder -polyglutamat (Monoglutamat kommt in der Natur nicht vor!)
• Unterschiede: Hydrierungsgrad, Substitution an N5 und N10, Anzahl der Glutamate (Bioverfügbarkeit!)

•Greifen in die Biosynthese der Folsäure ein, die für die Synthese von methylierten Purin- und Pyrimidinbasen wichtig ist (C1-Überträger).
•Hemmung der Dihydrofolatreduktase, Thymidylat-Synthase, Lycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT) und 5-Aminoimidazol-4-carboxamid-Ribonukleotid(AICAR)-Transformylase

Zytostatikum/Anti-Rheumatikum: Folsäure-Analogon

aufgrund des aromatischen Pyrimidinteils: hohe Affinität zur DHF-Reduktase (pseudoirreversibel), da auch lipophiler als Dihydrofolsäure

• zur Therapie der akuten lymphatischen Leukämie, Chorionkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom und Mammakarzinom.
• proliferierende Zellen mit höherem Bedarf an DNA-Synthese sind anfälliger

•Dosierung:

- hoch dosiert (1-20 g/Woche): Leukämie

- niedrig dosiert (5-10 mg/Woche, da auch immunsuppressive Eigenschaft): Rheumatoide Arthritis (wahrscheinlich wirksam durch Lymphozytenproliferation), Psoriasis (u.a. Autoimmunerkrankungen)

=> keine Dosisproportionalität der BV bei Zufuhr höherer Dosen, da die Absorption einem aktiven Transport unterliegt

häufige NW: Knochenmarksdepression, Blutbildveränderungen, Entzündungen derr Mund- und Darmschleimhäute oder Ulzerationen
•Umgehung von Nebenwirkungen: Gabe von Folinsäure (N(5)-Formyltetrahydrofolsäure) oder Tetrahydrofolsäure als „Antidot“ nach einigen Stunden= Rescue-Verfahren für die Thymidinsynthese -> Folinsäure als C-Gruppen-Donor für dUMP. (man hofft, dass sich normale Zellen leichter erholen als Krebszellen (höherer Umsatz). -> Folgen einer Blockierung der katalytischen Funktion der THF-abhängigen Coenyzem für gesunde Zellen gemindert werden

• perorale Gabe, BV 25-100%, aktiver Transport.

•überwindet die B/H-Schranke

•wird in Zellen als Polyglutamat angereichert: Polyglutamate sind selbst stärker wirksam (GARFT, Thymidylat-Synthase)!
• Polyglutamoylierung in Krebszellen schneller als in nicht-transformierten Zellen, Polyglutamate haben längere intrazelluläre HWZ
•HWZ = 8-12 h

•Elimination: via tubuläre Sekretion (Interferenz mit Penicillinen, Sulfonamiden, Salicylaten)
• kaum metabolisiert

Zytostatikum/Anti-Rheumatikum: Folsäure-Analogon

Unterschiede zu Methotrexat:

•DHFR: 1000-fach schwächer gehemmt als bei Methotrexat.
•hemmt GARFT stärker

•parenteral!

•nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom

Strukturunterschied zu Folsäure: Pyrrol statt Pyrazin, statt p-Aminobenzoesäure kein Stickstoff, sondern Methylenbrücke

die an Alanin97

Methotrexat bindet auch stärker an das Membran-Carriersystem als Dihydrofolat => rasche intrazelluläre Wirkstoffanreicherung!

Zytostatikum: Inhibitoren der Ribonukleotid-Reduktase

• komplexiert das Fe(III) in der Ribonukleotid-Reduktase: Fe(III) wird zu Fe(II) reduziert, welches dann nicht mehr in der Lage ist ein (stabiles) essentielles Tyrosinradikal zu bilden.
•Blockade des Übergangs G1 – S-Phase

• perorale Applikation, kurze HWZ

•DNA in der Zelle: als Superhelix zu Überspirale verdrillt (Platzersparnis)

• Topoisomere DNA = DNA-Stränge, die sich in der Windungszahl unterscheiden

•Superspiralisierung: wird durch Topoisomerasen gesteuert: DNA-Strangöffnung – Strang-Rotation - Wiederverknüpfung des Stranges.
• Topoisomerasen = reversible Nukleasen (an Phosphatgruppen via Tyrosinrest), die die Superspiralisierung der DNA steuern → Relaxation überspiralisierter DNA.
•Topisomerase I: Einzelstrangbrüche

•Toposimerase II: Doppelstrangbrüche

• MERKE: Öffnen des Stranges geschieht langsamer als Schließen!

Topoisomerase-1-Inhibitoren:

Hemmung der Wiederverknüpfung des geöffneten DNA Stranges => Einzelstrangbruch bleibt geöffnet
=> Polymerase öffnet den zweiten Strang zum Doppelstrangbruch => Zelluntergang in der S-Phase.

nukleophiler Angriff an Phosphat

Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I

•interkaliert mit DNA und bildet ternären DNA-Topoisomerase-Camptothecin Komplex.
•Nur S-Enantiomer ist wirksam!

• 4-OH und N-6 sind für Bindung essentiell (Pfeile)

•Lactonring bei pH > 10 geöffnet

•Nachteile: schlecht wasserlöslich und erhebliche Nebenwirkungen

Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I

• bessere Wasserlöslichkeit (phenolische OH und tert. Amin)

• bessere BV und PK als Camptothecin

• perorale Applikation

 geringere Toxizität als C.

• überwindet B/H-Schranke
•bei metast. Ovarialkarzinom und rezidiviertem kleinzelligen Bronchialkarzinom

Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I

• Prodrug!

• geringe Toxizität!

• 9-OH ist mit Dipiperidylcarbonsäure verknüpft: verbesserte Wasserlöslichkeit und damit parenterale (i.v.) Applikation!
•Aktiver Metabolit: SN-38

• bei fortgeschrittenem Colonkarzinom

Zytostatikum: Hemmstoffe der Topoisomerase-II (Podophyllotoxin-Derivate)

•hemmt via Interkalation die Topoisomerase-II (wie Anthracycline)

•bildet DNA-Etoposid-Topoisomerase Komplex, der die DNA-Wiederverknüpfung hemmt.
•bei Replikation wird kovalenter Spaltungskomplex zerstört und Doppelstrangbrüche induziert
• 4´-OH und Methoxyreste (Ring C): für Topoisomerase-Inhibition essentiell

•Zuckerrest: interagiert mit DNA (?)

•Ringe A, B und C: interagieren mit Topo-II(?)

•schlecht wasserlöslich und in Wasser instabil

• parenteral und peroral

• starke Glucuronidierung

Mikrotubuli sind wichtig für die Trennung der Chromosomensätze bei der Zellteilung.

Mikrotubuli: → lange, filamentöse Proteinpolymere aus α- und β-Tubulinheterodimeren → dynamischer Auf- und Abbau der Mikrotubuli aus Tubulindimeren; am (+)-Ende stärker als am (-)-Ende
→ gleichzeitige Verlängerung des einen Endes und Abbau des anderen Endes Mitoseinhibitoren: Stören Auf- oder Abbau des Spindelapparates (Mikrotubuli)

A) Hemmung des Aufbaus/Dynamik von Mikrotubuli:

•Colchicin (nicht therapeutisch, zu toxisch)

•Vinca-Alkaloide

→ in niedrigen Konz.: Störung der Mikrotubuli-Dynamik

→ in höheren Konz.: Störung des Mikrotubuli-Aufbau

B) Hemmung des Abbau von Mikrotubuli:

•Taxol und Taxane

•Epothilone

=> Angriff jeweils an β-UE, jedoch an unterschiedlichen Bindungsstellen!

Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Vinca-Alkaloide)

Binden reversibel an „Vinca-Bindungsstelle“ an (+)-Ende der β-UE

Mikrotubuli-Aufbau verlangsamt
=>Blockade in der Metaphase der Mitose

=>Kein Auf- und kein Abbau
=>Keine Trennung der Chromosomen

=>Apoptose!
• Akkumulieren bis zu 100-fach in der Zelle

•Vinblastin, Vincristin und Vindesin: parenteral

•Vinorelbin: peroral, lange HWZ 85h

Vindesin und Vinorelbin: halbsynthetisch

Vinorelbin hat Ethylgruppe statt OH Gruppe!!!

Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Taxan)

•aus Pazifik-Eibe (Taxus brevifolia)
•nur in geringe Mengen vorhanden

• synthetisch nicht zugänglich

Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Taxan)

gegenüb. Paclitaxel bevorzugt
•Bindung an Innenseite der Mikrotubuli: → steigert Mikrotubulipolymerisation → kein funktionsfähiger Spindelapparat → Apoptose
•Applikation: parenteral (allerdings schlecht wasserlöslich)
•Anreicherung in Zellinnern

•Indikation: verschiedene Krebsarten

• Substrate des P-Glykoproteins!

•Methylgruppe verstärkt Wirkung

Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Epothilon)

•Makrolide aus Myxobakterien

•Gleiche Bindungsstelle wie Taxane (induzieren Tululinpolymerisation)

•Lactam erhöht Stabilität

•Schlecht wasserlöslich (Zusatz von Detergenz)

•Zur Behandlung chemoresistenter Tumore

•Metabolismus: CYP3A4

Zur Therapie hormonabhängiger Tumore in frühem Stadium:

•Prostata-Karzinom

•Mamma-Karzinom

•Uterus-Karzinom

A) Ablative Therapie: Blockade der Hormonproduktion

B) Additive Therapie: Gabe gegengeschlechtlicher Sexualhormone

C) Kompetitive Therapie: Gabe von Hormon-Antagonisten

•Zur Therapie des Testosteron-abhängigen Prostata-Karzinoms

•Gonadorelin stimuliert Freisetzung von FSH und LH, die wiederum Testosteron-Produktion in Gonaden regulieren.
Gonadorelin-Superagonisten („chemische Kastration“):

Überstimulierung der GnRH-Rezeptoren

=>Abbau von GnRH-Rezeptoren
=> Reduktion der FSH und LH-Freisetzung

=>Suppression der Testosteron-Produktion
=> Wachstumshemmung des hormonabhängigen Tumors

•Dekapeptid

• Kurze HWZ, 10 min

• Enzym. Spaltung zw. Tyr5 u. Gly6 oder zwischen Gly6 u. Leu7

Bis zu 100-fach höhere Aktivität als GnRH

→ Austausch von L-AS d.h. Gly6 gegen D-AS (z.B. D-Trp, D-Leu):

schwerer spaltbar: längere HWZ → Modifizierung des Gly10: N-Hydroxyethylrest