Krebstherapeutika
Alkylanzien, Interkalierende WS, ...
Alkylanzien, Interkalierende WS, ...
Was für Heterodimere kann EGFR bilden?
HER2 - HER4
Lapatinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
1. dualer EGFR und HER2-Tyrsosinkinase-Inhibitor
2. HER2-positives Mammakarzinom
Gefetinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren •metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Erlotinib
Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)
• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren
•metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome
Lenalidomid
Zytostatikum: Thalidomid-Analogon
•wie Thalidomid (Contergan®): teratogen!
•hemmt Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine (TNFalpha, IL-6)
• stimuliert Hämatopoese
• zusammen mit Dexamethason zur Therapie des Multiplen Myeloms.
Wofür steht mTOR?
mammalian target of rapamycin
Wofür werden mTOR-Inhibitoren eigentlich genutzt und welcher Vertreter bildet für welche Therapie eine Ausnahme?
eigentlich genutzt als Immunsuppressiva:
•mTOR = mammalian target of rapamycin (= Sirolimus)
•nur Temsirolimus für Krebstherapie (Sirolimus und Everolimus als Immusuppressivum)
Temsirolimus: WM, Indikation
Zytostatikum: mTOR-Inhibitor
•bei fortgeschr. Nierenkarzinom
• mTOR-Hemmung:
a) führt zur Blockade der Translation von Cyklinen und unterdrückt damit Progression des Zellzyklus von G1- in S-Phase.
b) hemmt HIF-1 und -2α Expression. HIFs sind wichtige Transkriptionsfaktoren (VEGF-Bildung) bei Sauerstoffmangel und damit wichtig für Tumorzellproliferation unter hypoxischen Bedingungen.
Tretinoin: Was ist das für eine Säure, Indikation
Zytostatikum: PML-RARα-Inhibitor
•Therapie der Akuten Promyeloischen Leukämie (APL)
•auch zur Akne-Therapie
• APL: Fusion des RARα mit PML = PML-RARα (t(15;17)
• PML-RARα hemmt die Expression von Genen für die Differenzierung myeloider Zellen (z.B. VD3-induzierte Zelldifferenzierung)
• Tretinoin führt zum Abbau des PML-RARα
•weitere APLs: Fusion des RARα mit PLZF: PLZF-RARα (t(11;17)
PML Rar A WM bzgl. Tretinoin Kram
Alitretinoin: für welchen Rezeptor natürlicher Ligand?
Zytostatikum
natürlicher Ligand des RXR (retinoid X receptor)
•aktiviert RXR und RAR •nur topisch bei Hautläsionen bei Kaposi-Sarkom
Arsentrioxid
Zytostatikum
As2O3
•moduliert zahlreiche Signaltransduktionsprozesse: aktiviert Proteinkinasen und Caspasen → Apoptose!
• zur Therapie der APL (nur bei t(15;17)) (Akute Promyeloische Leukämie )
Proteasom: Aufbau, Funktionen, Wozu führt eine Hemmung?
•Multiproteasekomplex (Chymotrypsin/Trypsin-ähnlich)
•Proteinabbau ist für Zellzyklus essentiell.
•Polyubiquitinylierung (an Lysinresten)
•Abbau von Zellzyklus-relevanten Proteinen, Tumorsuppressoren, Transkriptionsfaktoren, Topoisomerase I und IkappaB.
• Hemmung des Proteasoms führt zu Zellzyklusarrest und Apoptose.
Bortezomib
Zytostatikum: Proteasom-Inhibitor
•reagiert mit Thr-Resten im aktiven Zentrum des Proteasoms (z.B. Chymotrypsin)
•Zur Therapie des Multiplen Myeloms
• Parenterale Appl.
Wirkstoffe zur photodynamischen Therapie von Tumoren: Prinzip, Mechanismen, Effekte
Prinzip: Lokale Aktivierung von Photosensibilisatoren mit Laserlicht → Wirkstoffe müssen sich im Tumorgewebe selektiv anreichern
Mechanismen:
a) Schädigung der Tumorzellen
b) Verödung der Tumor-versorgenden Blutgefäße
Effekte: Erzeugung von ROS führt zu:
•Membrandestruktion
•Nukleinsäureabbau
•Störungen des Energiestoffwechsels
•Freisetzung von Cytokinen und Entzündungsmediatoren
Porfimer: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•Oligomere Hämatoporphyrinether
• i.v. appliziert
•Anregung: bei 630 nm
•Bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen, Ösophaguskarzinom, Harnblasenkarzinom
Verteporfin:Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
•bei pathophysiologischer Gefäßneubildung in der Netzhaut.
• i.v. appliziert: Anreicherung in Endothel bei sich neubildenden Gefäßen.
•Angeregter Wirkstoff wandelt „Triplett-Sauerstoff“ in „SingulettSauerstoff“ um: ROS Bildung!
•Augen und Hautschutz für 48 h.
Temoporfin: Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
• Gemisch von verschiedenen Atropisomeren
Zytostatikum
• Lipophil, kaum wasserlöslich! Propylenglykol-Ethanol-Wasser als LSM, i.v.!
•Aktivierung bei 652 nm.
• starke Plasmaproteinbindung
•Zur Therapie des Plattenepithelkarzinom im Kopf und Halsbereich
Aminolävulinat: WM, Aktivierung bei welcher Wellenlänge, Indikation
Zytostatikum
• Prodrug: Methylester der Aminolävulinsäure (ALA).
•Stellt Vorstufe des Protoporphyrin IXdar.
•Aktivierung: 570—670 nm.
•Bei oberflächlichen und nodulären Basalzellkarzinomen
Miltefosin
•Synthetische Phospholipid
•Einlagerung in Membranen und Störung zelllulärer Transport- und Stoffwechselprozesse
•Hemmung der PKC
• Perorale Applikation (Brustkrebs)
• Topische Applikation (Hautmetastasen)
Krebs: Epidemiologie, Ursache
•Krebs ist in den westl. Ländern die zweithäufigste Krankheit die zum Tode führt.
•Man geht davon aus, dass 90-95% aller Krebserkrankungen auf Life-StyleFaktoren zurückzuführen sind.
• Hauptursächliche Faktoren: Chronische Infektionen, Fettleibigkeit, Rauchen, Alkohol, Umweltgifte, Strahlung, hochkalorische Ernährung (nicht, wenn es direkt verbraucht wird wie bei Sportlern)
=> Krebs ist in den meisten Fällen vermeidbar/verhinderbar!
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Frauen
Brustdrüse, Darm, Lunge, Gebärmutterkörper, Eierstöcke
Die 5 häufigsten Krebsarten bei Männern
Prostata, Darm, Lunge, Harnblase, Magen
Wodurch wird im physiologischen Zustand die Gewebshomöostase aufrechterhalten?
•Zellproliferation (Zellteilung)
•Zelldifferenzierung (Zellreifung)
•Apoptose (Programmierter Zelltod) → streng kontrollierte Prozesse die aufeinander abgestimmt sind
Regulation über Signalstoffe (Wachstumsfaktoren, Differenzierungsfaktoren, proapoptotische Signalstoffe
Wie nennt man überschießende Zellproliferation noch?
Hyperplasie
Was ist ein Sarkom?
Krebs ausgehend von Mesenchymgeweben
Was ist ein Karzinom?
Krebs ausgehend von Epithelgeweben
Was sind Blastome?
embryonale Tumore
Kennzeichen der malignen Tumore
- autonomes Wachstum
- infiltrierendes Wachstum
- destruierendes Wachstum
- metastasierendes Wachstum
=> Tochtergeschwülste (Metastasen) an anderen Stellen des Organismus
Kennzeichen der benignen Tumore
- autonomes Wachstum, jedoch gutartig
- kann sich zum malignen Tumor umwandeln
Vorsteherdrüse andere Bezeichnung
Prostata
Welches Organ ist bei einem Ovarialkarzinom betroffen?
Eierstöcke
Wie nennt man ein Magenkarzinom?
Carcinoma ventriculi
Welche Tumorerkrankungen zählen zu den malignen Systemerkrankungen?
- Leukämien (Leukosen)
- maligne Lymphome
Was ist unter Leukämien zu verstehen?
- Erkrankungen des leukozytärne Systems, die sich klinisch wie maligne Tumore verhalten
- gekennzeichnet durch unkontrollierte Wucherung von abnormen weißen Blutzellen bzw. deren Vorstufen (Unterschiedung in weitere Formen)
Was ist unter malignen Lymphomen zu verstehen?
Bösartige Erkrankungen des lymphoreticulären Gewebes (Lymphknoten):
- Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin)
- Non-Hodgkin-Lymphome
Was ist ein primäres Kanzerogen?
lösen ohne zusätzliche Faktoren Krebs aus
Was sind Kokarzinogen?
lösen selbst keinen Krebs aus, fördern aber die Krebsentstehung durch Karzinogene.
Was sind Promotoren im Kontext von Kanzerogenen?
beschleunigen die Promotionsphase, d.h. die Entstehung des Tumors aus den Krebszellen; chronische Reize mit langanhaltender Zellregeneration, z.B. chron. Entzündungen
Übersicht Kanzerogenbildung
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Lernkarten
Capecitabin: Applikation, wo erfolgt Bioaktivierung
Zytostatikum: Antimetabolit (Pyrimidin-Nukleosid-Analogon)
• peroral applizierbares Prodrug von 5-FU!
•Bioaktivierung erfolgt im Tumorgewebe: beteiligte Enyzme sind im Tumorgewebe stärker exprimiert als in normalem, gesunden Gewebe.
Capecitabin Bioaktivierung
Cytarabin
Zytostatikum: Antimetabolit (Pyrimidin-Nukleosid-Analogon)
• parenterale Applikation
•Cytidin-Analoga mit veränderter Ribose
•Überführung in die Triphosphate
Konkurrenzsubstrat zu dCTP und Hemmung der DNA-Polymerase
Gemcitabin
Zytostatikum: Antimetabolit (Pyrimidin-Nukleosid-Analogon)
• parenterale Applikation
•Cytidin-Analoga mit veränderter Ribose
•Überführung in die Triphosphate
a) wird als Triphosphat in DNA eingebaut und hemmt DNA-Synthese durch Kettenabbruch.
b) hemmt als Diphosphat die Umwandlung von CTP zu dCTP.
Mercaptopurin: Struktur, Bioaktivierung, WM, Kombination, Indikation
Zytostatikum: Antimetabolit (Purinbasen-Analogon)
• Adenin-Analogon (Thioamid-Funktion vorliegend)
• Prodrug: Bioaktivierung durch Ribosylierung und Phosphorylierung zum 6-Mercaptopurin-Ribonucleotid
a) dieses hemmt kompetitiv Enzyme der Purinbiosynthese
b) wird in DNA eingebaut
•CAVE: Metabolismus des 6-Mercaptopurin-Ribonucleotid erfolgt durch Thiopurinmethyltransferase, welches von SNPs betroffen ist.
•Kann zu sekundärer Hyperurikämie führen: Allopurinol-Gabe! Dadurch wird jedoch Metabolismus des 6-Mercaptopurins verzögert => Dosisreduktion!
•Therapie der akuten lymphatischen Leukämie (perorale Applikation).
Tioguanin: Struktur, Bioaktivierung, Wasserlöslichkeit, Resorption, HWZ
Zytostatikum: Antimetabolit (Purinbasen-Analogon)
•Schwefel-Analogon des Guanins
•liegt in SH-Funktion vor
• Prodrug: Bioaktivierung durch Ribosylierung und Phosphorylierung
• geringe Wasserlöslichkeit, schlechte Resorption
• kurze HWZ (50 min)
Purin-Nukleosid-Analoga WM allgemein
Prodrugs: Überführung in Trisphosphate, Einbau in DNA und DNA-Kettenabbruch (vgl. Virustatika)
Fludarabin
Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)
•auch als wasserlösliches Phosphat eingesetzt, parenteral!
•hemmt auch Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase, DNA-Primase und DNA-Ligase
•Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie des B-Zell-Typ
Cladribin
Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)
• spezifisch für lymphoide Zellen
•schädigt ruhende als auch proliferierende Zellen
Pentostatin
Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)
•hemmt Adenosin-Desaminase: dadurch wird Desoxyadenosintriphosphat angereichert welches die Ribonukleotid-Reduktase hemmt.
Clofarabin
Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)
Nelarabin
Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)
• Prodrug! Wird zur Wirkform Ara-G umgewandelt.
•Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie des T-Zell-Typ
Folsäure Struktur
Vitamin B9
• Für Bakterien als Wachstumsfaktor essentiell
• Syn. Pteroylgluatmat, auch als –triglutamat, -heptagluatmat oder -polyglutamat (Monoglutamat kommt in der Natur nicht vor!)
• Unterschiede: Hydrierungsgrad, Substitution an N5 und N10, Anzahl der Glutamate (Bioverfügbarkeit!)
Vergleich der Partialstrukturen von Folsäure, Methotrexat und Aminopterin
Folsäure-Analoga: Wo greifen sie ein? Welche Enzyme werden gehemmt?
•Greifen in die Biosynthese der Folsäure ein, die für die Synthese von methylierten Purin- und Pyrimidinbasen wichtig ist (C1-Überträger).
•Hemmung der Dihydrofolatreduktase, Thymidylat-Synthase, Lycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT) und 5-Aminoimidazol-4-carboxamid-Ribonukleotid(AICAR)-Transformylase
Methotrexat: WM, Indikation, Dosierung, NW, Umgehung NW, PK, Metabolismus
Zytostatikum/Anti-Rheumatikum: Folsäure-Analogon
aufgrund des aromatischen Pyrimidinteils: hohe Affinität zur DHF-Reduktase (pseudoirreversibel), da auch lipophiler als Dihydrofolsäure
• zur Therapie der akuten lymphatischen Leukämie, Chorionkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom und Mammakarzinom.
• proliferierende Zellen mit höherem Bedarf an DNA-Synthese sind anfälliger
•Dosierung:
- hoch dosiert (1-20 g/Woche): Leukämie
- niedrig dosiert (5-10 mg/Woche, da auch immunsuppressive Eigenschaft): Rheumatoide Arthritis (wahrscheinlich wirksam durch Lymphozytenproliferation), Psoriasis (u.a. Autoimmunerkrankungen)
=> keine Dosisproportionalität der BV bei Zufuhr höherer Dosen, da die Absorption einem aktiven Transport unterliegt
häufige NW: Knochenmarksdepression, Blutbildveränderungen, Entzündungen derr Mund- und Darmschleimhäute oder Ulzerationen
•Umgehung von Nebenwirkungen: Gabe von Folinsäure (N(5)-Formyltetrahydrofolsäure) oder Tetrahydrofolsäure als „Antidot“ nach einigen Stunden= Rescue-Verfahren für die Thymidinsynthese -> Folinsäure als C-Gruppen-Donor für dUMP. (man hofft, dass sich normale Zellen leichter erholen als Krebszellen (höherer Umsatz). -> Folgen einer Blockierung der katalytischen Funktion der THF-abhängigen Coenyzem für gesunde Zellen gemindert werden
• perorale Gabe, BV 25-100%, aktiver Transport.
•überwindet die B/H-Schranke
•wird in Zellen als Polyglutamat angereichert: Polyglutamate sind selbst stärker wirksam (GARFT, Thymidylat-Synthase)!
• Polyglutamoylierung in Krebszellen schneller als in nicht-transformierten Zellen, Polyglutamate haben längere intrazelluläre HWZ
•HWZ = 8-12 h
•Elimination: via tubuläre Sekretion (Interferenz mit Penicillinen, Sulfonamiden, Salicylaten)
• kaum metabolisiert
Pemetrexed
Zytostatikum/Anti-Rheumatikum: Folsäure-Analogon
Unterschiede zu Methotrexat:
•DHFR: 1000-fach schwächer gehemmt als bei Methotrexat.
•hemmt GARFT stärker
•parenteral!
•nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
Strukturunterschied zu Folsäure: Pyrrol statt Pyrazin, statt p-Aminobenzoesäure kein Stickstoff, sondern Methylenbrücke
Methotrexat Wirkmechanismus
Methotrexat Bindung an Dihydrofolat Reduktase im Vergleich zu Dihydrofolsäure. Welche AS Bindung ist neu?
die an Alanin97
Methotrexat bindet auch stärker an das Membran-Carriersystem als Dihydrofolat => rasche intrazelluläre Wirkstoffanreicherung!
Hydroxyharnstoff: Struktur, HWZ, WM
Zytostatikum: Inhibitoren der Ribonukleotid-Reduktase
• komplexiert das Fe(III) in der Ribonukleotid-Reduktase: Fe(III) wird zu Fe(II) reduziert, welches dann nicht mehr in der Lage ist ein (stabiles) essentielles Tyrosinradikal zu bilden.
•Blockade des Übergangs G1 – S-Phase
• perorale Applikation, kurze HWZ
Topoisomerase-Inhibitoren
•DNA in der Zelle: als Superhelix zu Überspirale verdrillt (Platzersparnis)
• Topoisomere DNA = DNA-Stränge, die sich in der Windungszahl unterscheiden
•Superspiralisierung: wird durch Topoisomerasen gesteuert: DNA-Strangöffnung – Strang-Rotation - Wiederverknüpfung des Stranges.
• Topoisomerasen = reversible Nukleasen (an Phosphatgruppen via Tyrosinrest), die die Superspiralisierung der DNA steuern → Relaxation überspiralisierter DNA.
•Topisomerase I: Einzelstrangbrüche
•Toposimerase II: Doppelstrangbrüche
• MERKE: Öffnen des Stranges geschieht langsamer als Schließen!
Wirkungsmechanismus von Topoisomerase-Inhibitoren I
Topoisomerase-1-Inhibitoren:
Hemmung der Wiederverknüpfung des geöffneten DNA Stranges => Einzelstrangbruch bleibt geöffnet
=> Polymerase öffnet den zweiten Strang zum Doppelstrangbruch => Zelluntergang in der S-Phase.
Relaxation überspiralisierter DNA (Schaubild)
DNA-Strangöffnung durch Topoisomerasen
nukleophiler Angriff an Phosphat
Camptothecin
Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I
•interkaliert mit DNA und bildet ternären DNA-Topoisomerase-Camptothecin Komplex.
•Nur S-Enantiomer ist wirksam!
• 4-OH und N-6 sind für Bindung essentiell (Pfeile)
•Lactonring bei pH > 10 geöffnet
•Nachteile: schlecht wasserlöslich und erhebliche Nebenwirkungen
Camptothecin Bindung an Topoisomerase I Bindungstasche
Topotecan: Wasserlöslichkeit, BV, Applikation, Indikation
Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I
• bessere Wasserlöslichkeit (phenolische OH und tert. Amin)
• bessere BV und PK als Camptothecin
• perorale Applikation
geringere Toxizität als C.
• überwindet B/H-Schranke
•bei metast. Ovarialkarzinom und rezidiviertem kleinzelligen Bronchialkarzinom
Irinotecan: Struktur, Bioaktivierung, Indikation
Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I
• Prodrug!
• geringe Toxizität!
• 9-OH ist mit Dipiperidylcarbonsäure verknüpft: verbesserte Wasserlöslichkeit und damit parenterale (i.v.) Applikation!
•Aktiver Metabolit: SN-38
• bei fortgeschrittenem Colonkarzinom
Etoposid: WM, Wasserlöslichkeit, Applikation, Metabolismus
Zytostatikum: Hemmstoffe der Topoisomerase-II (Podophyllotoxin-Derivate)
•hemmt via Interkalation die Topoisomerase-II (wie Anthracycline)
•bildet DNA-Etoposid-Topoisomerase Komplex, der die DNA-Wiederverknüpfung hemmt.
•bei Replikation wird kovalenter Spaltungskomplex zerstört und Doppelstrangbrüche induziert
• 4´-OH und Methoxyreste (Ring C): für Topoisomerase-Inhibition essentiell
•Zuckerrest: interagiert mit DNA (?)
•Ringe A, B und C: interagieren mit Topo-II(?)
•schlecht wasserlöslich und in Wasser instabil
• parenteral und peroral
• starke Glucuronidierung
Mikrotubuli: Funktion, Eiingriff Mitoseinhibitoren
Mikrotubuli sind wichtig für die Trennung der Chromosomensätze bei der Zellteilung.
Mikrotubuli: → lange, filamentöse Proteinpolymere aus α- und β-Tubulinheterodimeren → dynamischer Auf- und Abbau der Mikrotubuli aus Tubulindimeren; am (+)-Ende stärker als am (-)-Ende
→ gleichzeitige Verlängerung des einen Endes und Abbau des anderen Endes Mitoseinhibitoren: Stören Auf- oder Abbau des Spindelapparates (Mikrotubuli)
Durch welche Mechanismen erfolgt eine Mikrotobuli-Hemmung? Welche WS gibt es? Wo greifen diese an?
A) Hemmung des Aufbaus/Dynamik von Mikrotubuli:
•Colchicin (nicht therapeutisch, zu toxisch)
•Vinca-Alkaloide
→ in niedrigen Konz.: Störung der Mikrotubuli-Dynamik
→ in höheren Konz.: Störung des Mikrotubuli-Aufbau
B) Hemmung des Abbau von Mikrotubuli:
•Taxol und Taxane
•Epothilone
=> Angriff jeweils an β-UE, jedoch an unterschiedlichen Bindungsstellen!
Vinca Alkaloide: Als Beispielstruktur Vinblasti ( da die einfach fucking abgefuckt aussehen man und das keiner Fragen soll verdammt), Wirkmechanismus
Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Vinca-Alkaloide)
Binden reversibel an „Vinca-Bindungsstelle“ an (+)-Ende der β-UE
Mikrotubuli-Aufbau verlangsamt
=>Blockade in der Metaphase der Mitose
=>Kein Auf- und kein Abbau
=>Keine Trennung der Chromosomen
=>Apoptose!
• Akkumulieren bis zu 100-fach in der Zelle
•Vinblastin, Vincristin und Vindesin: parenteral
•Vinorelbin: peroral, lange HWZ 85h
Vindesin und Vinorelbin: halbsynthetisch
Vinorelbin hat Ethylgruppe statt OH Gruppe!!!
Taxol = Paclitaxel
Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Taxan)
•aus Pazifik-Eibe (Taxus brevifolia)
•nur in geringe Mengen vorhanden
• synthetisch nicht zugänglich
Docetaxel
Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Taxan)
gegenüb. Paclitaxel bevorzugt
•Bindung an Innenseite der Mikrotubuli: → steigert Mikrotubulipolymerisation → kein funktionsfähiger Spindelapparat → Apoptose
•Applikation: parenteral (allerdings schlecht wasserlöslich)
•Anreicherung in Zellinnern
•Indikation: verschiedene Krebsarten
• Substrate des P-Glykoproteins!
Ixabepilon
•Methylgruppe verstärkt Wirkung
Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Epothilon)
•Makrolide aus Myxobakterien
•Gleiche Bindungsstelle wie Taxane (induzieren Tululinpolymerisation)
•Lactam erhöht Stabilität
•Schlecht wasserlöslich (Zusatz von Detergenz)
•Zur Behandlung chemoresistenter Tumore
•Metabolismus: CYP3A4
Wann werden Modulatoren der Sexualhormon-Wirkung und -Biosynthese verwendet?
Zur Therapie hormonabhängiger Tumore in frühem Stadium:
•Prostata-Karzinom
•Mamma-Karzinom
•Uterus-Karzinom
Modulatoren der Sexualhormon-Wirkung und -Biosynthese: Welche Therapieformen gibt es?
A) Ablative Therapie: Blockade der Hormonproduktion
B) Additive Therapie: Gabe gegengeschlechtlicher Sexualhormone
C) Kompetitive Therapie: Gabe von Hormon-Antagonisten
Analoga des Gonadorelins: sog. GnRH-Rezeptor-Superagonisten: Indikation, WM
•Zur Therapie des Testosteron-abhängigen Prostata-Karzinoms
•Gonadorelin stimuliert Freisetzung von FSH und LH, die wiederum Testosteron-Produktion in Gonaden regulieren.
Gonadorelin-Superagonisten („chemische Kastration“):
Überstimulierung der GnRH-Rezeptoren
=>Abbau von GnRH-Rezeptoren
=> Reduktion der FSH und LH-Freisetzung
=>Suppression der Testosteron-Produktion
=> Wachstumshemmung des hormonabhängigen Tumors
Gonadorelin (GnRH) Eigenschaften
•Dekapeptid
• Kurze HWZ, 10 min
• Enzym. Spaltung zw. Tyr5 u. Gly6 oder zwischen Gly6 u. Leu7
GnRH-Superagonisten: Aktivität, HWZ
Bis zu 100-fach höhere Aktivität als GnRH
→ Austausch von L-AS d.h. Gly6 gegen D-AS (z.B. D-Trp, D-Leu):
schwerer spaltbar: längere HWZ → Modifizierung des Gly10: N-Hydroxyethylrest
