Jücker

-hemmt die Funktion des Tumorsuppressorgens p53

hemmt die Funktion des Tumorsuppressorgens Rb

-Alkoholkonsum
-Hepatitis B/C-Virus
--> chron. Hepatitis
--> Leberzirrhose
-->Hepatozelluläres Karzinon (HCC)

-Endoskopie : Invasiv mit Sonde
-MRT (Magnet-Resonanz-Tomographie): Detektion der Protonen-Spins im starken Magnetfeld
- PET (Positronen-Emissions-Tompgraphie): Aufnahme von 5-Fluoro-D-Glucose (FDG)
- CT (Computer-Tomographie): + hohe Auflösung; - Strahlenbelastung für den Patienten

-Chemotherapie/ Bestrahlung : hohe Nebenwirkungen, Auftreten von Zweitneoplasien
-Kausale Tumor-Therapie (personalisierte Tumortherapie): Identifizierung d. aktivierten Onkogens/ Inaktivierung des Tumorsuppressorgens (Hemmstoff -Onkogen; Gentherapie - TSG)

- Carboplatin: DNA-Schäden, Quervernetzung d. DNA
- Anthrazykline: binden Topoisomerase IIa +DNA -->Hemmung der DNA-Synthese
-5-Fluoro-Uracil: Basenanalogon (zu C ,T, U)
-Taxane (Docetaxel,Paclitacel): Mitosehemmer, hemmt Abbau der Mikrotubuli bei der Mitose

Bcr-Abl: Aktiviert Grb2 (-->MAPK), JAK (-->Stat5), Crkl (PI3K,AKT) => Steigerung der Proliferation/Hemmung der Apoptose
--> Gleevec/Imatinib (STI571) hemmt Bcr-Abl; 
     Kompetitiver Inhibitor des aktiven Zentrums; an ATP-Bindungsstelle der Tyrosinkinase Abl

- Hemmstoffe gegen EGF-Rezeptor
- EGF: RTK=> PI3K (-->Akt), STAT, Grb(-->MAPK) --> Proliferation/ Maturation, Survival/Apoptosis, Angiogenese, Metastase

--> Hemmstoffe der Signaltransduktion

-Extrazell: EGFR variant III del (del exons 2-7)
-intrazell--> catalyt. Domäne: Exon 19 del, Exon 21 del

-Monoklonale Antikörper (z.B. Cetuximab)
-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Erlotinib, Gefitinib)

-->wann Erlotinib? -EGFR-Mutation, keine Ras-Mutation

Histologisch, Differenzierungsgrad, TNM, Stadieneinteilung

ER+ (65-75%), HER2+ (15-20%), Triple neg (15%)
--> ER= estrogen receptor     --> HER2 = Humaer EGF-Rezeptor 2

Luminal A: ER+/PR+ /HER2- 
Luminal B: ER+ /PR+ HER2-
HER2 positiv: ER+/PR+/HER2+   //   ER-/PR-/HER2+
Triple-Negativ (TNBC) : ER-/ PR- / HER2-

-Endokrine Therapie ohne Chemo

1. Östrogen Hemmstoffe (Tamoxifen) --> blockiert Bindung d. Hormons an den Rezeptor
2. Aromatase-Hemmer (Letrozol) --> hemmt die Aromatase (Testosteron zu Östradiol); nach Menopause, ohne Eierstöcke; fortgeschrittener Brustkrebs

-AT-basierte Chemo
- Dosisdichte, dosis-intensivierte Chem bei großer Tumorlast
-endokrine Therapie im Anschluss

-Trastuzumab plus 
--> sequ. A/T-basiertes Regime mit simultaner Gabe T+H
--> Anthrazyklin-freie, Platin-basierte Therapie
--> dosisdichte, dosis-intensivierte chemo bei hoher Tumorlast

-verschiedene Dimerisierungsoptionen (HER1-4); HER3 keine TK
-Signalwege: Ras( Raf, MAPH), Src( Abl, JAK, Stat), PI3K (Akt), mTor
--> Apoptosis, proliferation, survival, migration, angiogenese, metastasis

-HER2/HER3 = aktivieren PI3K + Ras/MAPK-Signalweg
--> PI3K: Verhindert Apoptose
-->MAPK: Proliferation
 

-Trastuzumab (Herceptin): Antikörper (extrazell.) (oder Cetuximab, Omnitarg)
- Lapatinib : Tyrosinkinaseinibitor
- T-DM1: Antikörper hat DM1 (zytozox) gebunden

-humanisierter Maus-Antikörper gegen HER2

-Antikörper-abhängige zelllvermittelte Cytotoxitiät (ADCC)
-->Abtöten von Zellen mit AK auf Oberfläche durch natürliche Killerzellen (NK-Zellen)

--> Verminderung von HER2
--> Verm. von PI3K-AKT-Signaltransduktion
--> Verm. RAS/MAPK Signaltransduktion

-dualer Tyrosinkinase--Inhibitor
-hemmt EGF-Rezeptor und HER2

--> Signalwege unterbrochen, Signale werden nicht weiter gegeben

-konvent. dosierte AT-basierte Chemo
-dosisdichte, dosisintensiviertere Cheme
-Carboplatin

epitheliale Zellen

mesenchymale Zellen

Zellen des lymphatischen Systems

Zellen des blutbildenden Systems

Kanzerogene erzeugen Krebs oder fördern die Krebserzeugung. Substanz, eine Strahlung oder ein Organismus sein.

Mutagene verursachen Veränderungen der DNA (Mutationen oder Chromosomenaberrationen

Aktivieren (Proto) Onkogene; Inaktivieren Tumorsuppressorgene

• Amplifikation

• Translokation

• Austausch einer Base

Purinbase (A/G) gegen Purinbase > Transition

Purinbase gegen Pyrimidinbase (C/T) > Transversion

• Rasterschub‐Mutation

Veränderungen (=/3bp) des Leserahmens

meistens vorzeitiges Ende der Translation

Benzol (Knochenmark)

Asbest (Lunge)

Aflotoxine (Leber)

UV-Strahlen (Haut)

Ionisierende Strahlen (Knochenmark, Haut)

Radon (Lunge)

Radium (Knochenmark)

DNA Viren (Hepatitis B - Leberkarzinom; Epstein Barr Virus - Burkitt Lymphon

humae Papolmaviren (HPV-16/-18 - Zervixkarzinom; HIV - Kaposi-Sarkom)

Ligandenbindung, Dimerisierung, Transphosphorylierung, Bindung von Adapter- und Substratproteinen

Rezeptor-Tyrosinkinasen: aktivieren z.B. den Ras/ MAPK-Signalweg

--> Ligandenbindung, Aktivierung von cytoplasmat. Tyrosinkinasedomäne, Phosphorylierung von cytoplasmat. Tyrosinrste, Phosphotyrosin spez. Bindungsstellen (SH2; PTB)

--> Grb2, Sos, Ras, Raf (Ser/Thr), MEK (Thy/Ser + Thr), ERK (Ser/Thr), MAPK (TF)

--> gesteigerte Proliferation

Phosphoserin / Phosphotyrosin / Phosphothreonin

Onkogene entstehen durch Mutationen aus Proto-Onkogenen, die in normalen Zellen WACHSTUM + APOPTOSE regulieren.

DOMINANT ( Mutation in einem Allel kann bereits transformierenden Effekt haben)

Klasse I ( Wachstumsfaktoren) : sis (Simian Sarkom)

Klasse II (Rezeptoren)

Klasse III (Intrazell. Signalüberträger) : abls, raf, Ha-ras (Harvey Maus), Ki-ras (Kirsten Maus), N-ras =GTP-bindendes Proteon --> Plasmamembram

Klasse IV (nukleare TF) : jun, fos, myc