Humanmedizin 5.Semester

1. Slippage

• Reparaturfehler
• Replikationsfehler

2. Ungleiches Crossing-Over

• Rekombinationsfehler

1. Meiotisch instabile Weitergabe (Expansion des entsprechenden Allel-Bereiches bei Vererbung)
2. Somatische Instabilität
3. Abhängigkeit des Erkrankungsalters von der Repeatlänge
4. Klinisch: Antizipation (zunehmender Schweregrad oder frühere Manifestation bei folgenden Generationen)

Erbliche Veränderungen insbesondere der Genexpression ohne Veränderungen der Nukleotidsequenz, meist durch Methylierungsänderungen oder Chromatinstrukturänderungen, die die Aktivtät ganzer Chromosomenabschnitte verändern kann.

beide homologen Chromosomen stammen von nur einem Elternteil ab

-Austausch von Chromosomenabschnitten
nicht-homologer Chromosomen

-Nur dann phänotypische Auffälligkeiten,
wenn Gene in den Bruchpunkten liegen.
In diesen Fällen entspricht der Phänotyp
dem eines monogenen Erbleidens.
Risiko pro Bruchpunkt ca. 2%

-Bei einer Robertson-Translokation fusionieren die langen Arme zweier akrozentrischer (13, 14, 15, 21, 22) Chromosomen unter Verlust der kurzen Arme beider Chromosomen

-spontan auftretende Robertson-Translokation hat keine Folgen für ihren Träger

-in Meiose können unbalancierte Translokationen entstehen

-2 Bruchereignisse in einem Chromosom--> Bruchstück wird verkehrt herum wieder eingebaut

--> z.T. veränderte Lage des Chromosoms, Probleme in der Meiose bei der Rekombination

(Gerade Zahl von Crossing-over-Ereignissen im invertierten Bereich: kein Problem
Ungerade Zahl von Crossing-over-Ereignissen innerhalb der Inversion: Rekombinanten)

-Bei idiopathischer geistiger Behinderung mit
weiteren phänotypischen Auffälligkeiten und
unauffälligem Karyotyp werden in 3 - 6%
telomernahe Chromosomenstörungen gefunden

-Aufwendiges Screening aller Telomerregionen
notwendig

- Spontan entstandene numerische Chromosomenstörung
in der befruchteten Eizelle

-Eine elterliche balancierte Chromosomenstörung,
wie z.B. eine balancierte Translokation oder
Inversion, die unbalanciert weitergegeben wird

(Bei ca. 5-6 % der Paare mit 2 oder mehr
Aborten findet man bei einem der Partner eine
balancierte Chromosomenstörung !)

Trinukleotidrepeaterkrankung (CTG)
Autosomal-dominant, Chr. 19

- Chorionzottenbiopsie (CVS) 11.-13. SSW
- Amniocentese (AC) 15.-18. SSW
- Nabelschnurblutpunktion ab 19. SSW

-Pränataler Schnelltest

-Methode, um innerhalb von 1-2 Tagen an nativen
Fruchtwasserzellen mithilfe von FISH eine Aussage zu
den häufigsten numerischen Chromosomenströrungen zu machen

-Einzelzellaberration
- Kulturartefakt (in vitro entstanden)
- aberrante Zellen extraembryonaler Herkunft, z.B.
Eihaut
- CPM (confined placental mosaicism)
- Echtes fetales Mosaik
n abgestorbener Zwilling

jede Basenpaarveränderung, die nicht unmittelbar zu einer genetisch (mit)bedingten Erkrankung führt und häufiger als 1% in der Bevölkerung vorkommt

für die meisten Gene ist eine 50% Restaktivität ausreichend, für andere nicht, dort dieser Verlust zu einem dominanten Phänotyp

unterschiedliche Mutationen in einem Gen
führen zur Erkrankung, gilt nur für rezessive
Erkrankungen

unterschiedliche Mutationen in
ein und demselben Gen führen zur phänotypisch
identischen Erkrankung (multiple Allelie)

Mutationen in unterschiedlichen
Genen führen zum identischen Phänotyp

Mutationen in einem Gen führen
zu unterschiedlichen Erkrankungen

X-chromosomal rezessiv

-Contergan-Schäden

-Transkriptionsfaktor geschädigt, der Extremitätenwachstum steuert

-80% haben Herzrhythmusstörungen

Merkmale bei Personen, die durch exogene
Faktoren (nicht erbliche) verursacht werden, aber phänotypisch Merkmalen bei genetisch bedingten Erkrankungen gleichen

-Dosis: je höher die Dosis und je länger die Einwirkungszeit,desto größer der Effekt

- Spezifität: jedes Teratogen hat einen spezifischen
Wirkmechanismus auf zellulärer Ebene, dieser führt zu spezifischen, von der Organanlage abhängigen Fehlbildungen

•-Genetische Konstitution: Empfindlichkeit gegenüber
Teratogenen ist von der genetischen Konstitution des
Organismus abhängig. Mütter, die bereits ein Kind mit
Alkoholembryopathie geboren haben, haben ein höheres Wiederholungsrisiko bei weiteren Schwangerschaften.

-Sensible Phase: Empfindlichste Phase ist die der Organogenese:
zwischen der 3. und 8. Gestationswoche

--> Fetales Alkohol Syndrom

-Intrauterine Wachstumsverzögerung, typische Gesichtsform (schmale Lidspalten, verstrichenes Philtrum, schmales Oberlippenrot), psychomotorische Retardierung

-Geburtsgewicht im Schnitt um 200g verringert
(dosisabhängig)
-Frühgeburtlichkeit (RR 30% erhöht)
-Perinatale Sterblichkeit (RR 30% erhöht)
-Kein oder unwesentlich erhöhtes Krebsrisiko

-Fehlbildungsrisiko:
50% im 1. Schwangerschaftsmonat
20% im 2. Schwangerschaftsmonat
6% im 3. Schwangerschaftsmonat

--> angeborener Herzfehler, Myokarditis, Katarakt, Mikophtalmie, Innenohrtaubheit

-Nur bei Erstinfektion der Schwangeren
-Höheres Infektionsrisiko in späteren SSwochen
1. Trimenon: 15%
2. Trimenon: 45%
3. Trimenon: 70%
-Intrauterine Wachstumsverzögerung
Hydrops
Hydrocephalus
Microcephaly
Intrazerebrale Verkalkungen

-Spiramycin (bis 15.SSW) bzw. Sulfazidin (ab 16. SSW)
reduziert Risiko des Kindes um 50%

• Spontanaborte im 1. Trimenon 50 %
• Totgeburten 5 %
• Neugeborene 0,5 %
• Menschen mit MR ca. 12 %
Untersuchung aneuploider Feten:
In der Mehrzahl (> 90%) maternale Meiosestörung
(vom mütterlichen Alter abhängig)

-Häufigste Chromosomenstörung bei Neugeborenen
(ca. 2/3 aller Fälle) und häufigste Ursache für geistige
Behinderung

-Inzidenz etwa 1:650

-Risiko für die Geburt eines Kindes mit
Trisomie 21 steigt mit dem Alter der Mutter

-Wiederholungsrisiko nach Kind /SS mit
Down-Syndrom ca. 1 %

-Pränatal versterben 75% aller Zygoten mit Trisomie 21

-Diagnose Trisomie 21 nach einer Chorionzottenbiopsie (11.-13. SSW): Wahrscheinlichkeit von 35% für einen
Spontanabort

Beim Neugeborenen typische Fazies
und ausgeprägte Muskelhypotonie
– Flaches Profil mit flachem Nasenrücken
und Mittelgesichtshypoplasie
– Nach außen oben ansteigende Lidachsen
– Epikanthus (doppelte Lidfalte)
– Kleine dysplastische Ohren
– Hypoplasie der Mittelphalangen der 5. Finger
– Klinodaktylie der 5. Finger
– Vierfingerfurche
– Sandalenlücke
– Hypermobilität der Gelenke

-Deutliche motorische und sprachliche EV

-40-75% entwickeln einen ein- oder beidseitigen
Hörverlust (meist aufgrund rezidivierender Otitiden)

-Deutlich erhöhtes Risiko für die Ausbildung eines frühen
Morbus Alzheimer
– bei 10% der 50-Jährigen
– bei 75% der 60-Jährigen

-Frauen können fertil sein, Männer meist infertil

-Zweit-häufigste Chromosomenstörung bei
Neugeborenen

-Inzidenz etwa 1:6.000 Lebendgeborene

-Risiko für die Geburt eines Kindes mit
Trisomie 18 steigt mit dem Alter der Mutter

-Pränatal versterben 95% aller Zygoten mit Trisomie 18

-Mädchen-zu-Knaben-Verhältnis unter Neugeborenen 4 : 1

-Durchschnittliche Lebenserwartung
– 15 Tage
– ca. 10% der Kinder erleben ihren 1. Geburtstag
– ca. 1% der Kinder erreichen das 10. Lebensjahr

-Genetik:• freie Triso mie 18 80 %
• Mosaiktrisomie ca. 1-2 %
• Translokations-Trisomie ca. 20 %

Vorgeburtlich:
– Meist deutliche intrauterine
Wachstumsretardierung (GG ca. 2000g)
– Verminderte Kindsbewegungen
– Verdickte Nackenfalte
– Fehlbildungen des Gehirns
– Herzfehler
– Hypotrophe Placenta
– Polyhydramnion
– Singuläre Nabelschnurarterie

-Mikrocephalie, nach hintenrotierte tiefsitzende Ohren

-"Tintenlöscher-“ oder „Wiegenkufenfüsse“, initial stark erhöhter Muskeltonus

Fehlbildungen innerer Organe
– Herzfehler (meist VSD)
– Malrotation, Ösophgusatresie
– Inguinal- oder Nabelhernie
– Cryptorchismus
– Nierenauffälligkeiten

gibt an, bei wie viel Prozent der Genträger es zum Krankheitsausbruch kommt

Ein Gen kann unterschiedlich voneinander unabhängige Symptome verursachen, mehrere Organge betreffen. Beispielsweise Marfan-Syndrom

-Inzidenz etwa 1:10.000 Lebendgeborene

-Risiko für die Geburt eines Kindes mit Trisomie 13 steigt mit dem Alter der Mutter

-Nur ca. jede 40. Konzeption mit Trisomie 13 überlebt bis zur Geburt

-Durchschnittliche Lebenserwartung ca. 7 Tage
– > 90% der Kinder versterben im 1. Lebensjahr

gleicher Phänotyp kann von unterschiedlichen Genen hervorgerufen werden

Vorgeburtlich:
– Meist deutliche intrauterine
Wachstumsretardierung
– Hirnfehlbildung
– Lippenkiefergaumenspalte
(meist doppelseitig)
– Polydaktylie

• Mehr als 80% der betroffenen Kinder versterben
im 1. Lebensmonat
• 5-10% erleben ihren 1. Geburtstag
• Schwerste mentale Retardierung
• Kinder mit Trisomie 13 sind häufig blind und
taub

-Herzfehler

-Inzidenz etwa 1:30.000 Lebendgeborene
– Verhältnis Jungen zu Mädchen 5 : 1
– nahezu normale Lebenserwartung

-Komplette Trisomie 8 nicht lebensfähig (wird gelegentlich
in Abortmaterial gefunden, hier Meiosefehler)

-Mosaik-Trisomie 8 resultiert meist aus euploidem
Konzeptus und anschließendem mitotischen Non-
Disjunction

-unabhängig vom mütterlichen Alter

-Wiederholungsrisiko nahezu Null

-mentale Retardierung

-Dysmorphe Facies mit hoher prominenter Stirn und Skaphocephalie

-Kontrakturen von Fingern und Zehen
(70%)
• Tiefe Furchen an Handflächen und
Fußsohlen
• Wirbelsäulendeformitäten (65%), z.B.
Skoliose, Hemivertebrae
• Herzfehler (25%)
• Nierenanomalien