Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Dihydralazin
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Phthalazin-Hydrazino-Derivate
• molekularer Mech. ist unklar; Angriff an glatter Muskulatur kleiner Arterien und Arteriolen → Dilatation!
• möglicherweise via Beeinflussung des Ca2+-Einstroms in die Zelle
• hoher First-Pass; Metabolismus: Acetylierung und Hydroxylierung
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur: Kaliumkanalöffner -> WM, NW
• Angriff an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen: stimulieren so die ATPase-Aktivität des SUR
• zwei Isoformen: Kir6.1 und Kir6.2 (in Muskelzellen und ß-Zellen des Pankreas)
• ATP hält Kanäle geschlossen; Erniedrigung der ATP-Konz öffnet die Kanäle und führt zur Hyperpolarisation → Ca2+-Einstrom vermindert → Dilatation der Arteriolen.
Beachte: an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen in ß-Zellen des Pankreas greifen auch Sulfonylharnstoffe an: diese wirken inhibierend auf den K+-Kanal und verstärken den Ca2+-Einstrom. => Interaktion
NW: Insulinfreisetzung wird gehemmt
Diazoxid: Indikation, Applikation, HWZ, NW
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur Behandlung hypertensiver Notfälle
• i.v.-Injektion (nicht p.o.!) => nicht zur Dauertherapie!!
• strukturell verwandt mit Chlorothiazid (Diuretikum)
• antidiuretische Wirkung (wegen Reninfreisetzung?)
• NW: hemmt Insulinfreisetzung
• HWZ: 10-70 Std.
Minoxidil: Wirkung, Indikation, Applikation, HWZ, NW
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur Behandlung schwerer und maligner Hypertonie
• p.o. Applikation
• HWZ: 2-3 Std. , Blutdrucksenkung jedoch länger (Biologische HWZ ist aber länger)
• Akkumulation in den Gefäßen der Arterien
• Prodrug: Bioaktivierung in der Leber zum aktiven Metaboliten Minoxidilsulfat
• NW: fördert Haarwachstum → Anw. bei androgener Alopezie
Bioaktivierung und Inaktivierung von Minoxidil
Nitroprussidnatrium: Indikation, Wirkung, Applikation, HWZ
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur kontrollierten Blutdrucksenkung bei Operationen, schweren Ergotismus und hypertensiven Krisen
• Wirkung ist auf venöse und arterielle Gefäße gleich; nach 1-2 min.
• pharmakologisch aktiv: NO!
• NO aktiviert cytosol. Guanylatcyclase → Hemmung der Gefäßkontraktion
• nur i.v.-Applikation!
• HWZ: wenige Minuten
• lichtempfindlich (Reduktion)
• Cyanid wird in der Leber zu Thiocyanat umgewandelt -> keine Gefahr der Cyanidvergiftung, da langsamer Abbau
Cicletanin
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Reservearzneistoffzur Beh. der Hypertonie
• ringgeschlossenses Pyridoxol!
• hemmt PDE1 und PDE5: cGMP steigt an!
• verstärkt Vasorelaxation durch Aktivtoren der Guanylatcyclase (z.B. NO) und hemmt Thrombozytenaggregation
• erhöht die Prostacyclinsynthese (?) Vasodilatation führt vll Hemmung der Thrombozytenaggregtion
• HWZ: 7-8 Std.
Koronartherapeutika: Wirkung, Indikation
• = antianginöse Wirkstoffe
• Koronarinsuffizienz = Angina pectoris (Disbalance zw. myokard. O2- Verbrauch und –angebot)
• Ursache: Sklerosierung koronarer Gefäße („Koronare Herzkrankheit, KHK“; „Koronarsklerose“)
• Ziel: Ökonomisierung der Herzarbeit → Ausreichend Sauerstoffversorgung!
Klassen der antiangiösen Wirkstoffe
1. NO-liefernde Prodrugs („Nitrate“)
2. Beta-Blocker
3. Ca2+-Antagonisten
Wirkmechanismen der Koronartherapeutika
a) Verminderung des (Herz-)Füllvolumens und Reduktion des Gefäßwiderstands (NO-Prodrugs, Ca2+-Antagonisten)
b) Verminderung der Herzfrequenz und Kontraktilität (Beta-Blocker, Ca2+Antagonisten)
Koronarsklerose Darstellung
Organische Nitrate und Molsidomin: Beispiele, HWZ
Vertreter:
Nitrate (Salpetersäureester)
Glyceroltrinitrat (GTN, Nitroglycerin)
Pentaerithrityltetranitrat (PETN)
Isosorbiddinitrat (ISDN)
Isosorbid-5-mononitrat (ISMN)
Molsidomin
Wirkstärke ähnlich, Wirkdauer sehr unterschiedlich! (Metabolismus!)
Organische Nitrate sind sehr lipophil!
→ kurz: GTN, ISDN
• sublinguale Gabe (hoher first-pass-effect)
• bei akuten Angina pectoris Anfällen und nur kurzfristig zur Prävention bei Belastungen
→ lang: ISMN, PETN
• transdermal, oral (Retard)
•zur Prävention
Glyceroltrinitrat: Applikation, Indikation, HWZ, Metabolismus
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
GTN
• rasche Absorption
• Zerbeißkapseln, Spray, Membranpflaster
• bei akutem Ang. pect.
• HWZ: wenige Minuten
• Abbau über Glutathion-S-Transferase (GST)
• Abspaltung von Nitrit: verbleibende Di-Nitrate zu Glycerin
Pentaerythrityltetranitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
langsamere Metabolisierung durch GST (Glutathion-S-Transferase)
Isosorbiddinitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
ISDN
wird zu Isosorbid-2-mononitrat und Isosorbid-5-mononitrat abgebaut.
Isosorbidmononitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
ISMN
• lange Wirkdauer
• zur Prophylaxe und Langzeitbehandlung
Molsidomin
Prodrug → in der Leber: Abbau zu Linsidomin → in glatten Gefäßmuskelzellen: Bildung von SIN-1A und daraus NO
Aktivierung organischer Nitrate durch mitochondriale Aldehyddehydrogenase
Bioaktivierung Molsidomin
Was versteht man unter Nitrattoleranz?
• tritt bereits kurze Zeit nach Anwendung auf
• verminderte enzymatische Aktivierung der Nitrate durch ALDH-2
• negativer Rückkopplungsmechanismus:
• oxidativer Stress hemmt die ALDH-2 (induziert durch Nitrate)
Endothelin-Antagonisten: WM, Wirkung
- antivasokonstriktorisch
- verringern den pulmonalen und den systemischen Gefässwiderstand
- höheres Blutfördervolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz
Indikationen
- Pulmonale arterielle Hypertonie
- Digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Bosentan: Wirkung, struktureller Aufbau, Indikaton
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
Bosentan: Sulfonamid schwach azide, lipophil Drumherum
bindet an ETA und ETB
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Sitaxentan: Wirkung, struktureller Aufbau, Indikation
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
bindet nur an ETA
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Ambrisentan: Wirkung, Indikation
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
bindet nur an ETA
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Herzrhythmus: Ursprung, bla
Schrittmacherzellen am Sinusknoten bilden Aktionspotentiale aus, die sich über Myokard ausbreiten.
→ elektrische Erregung wird in mechanische Kontraktion umgesetzt
• Aktionspotentialdauer = QT-Zeit
• lang anhaltende Aktionspotentiale: langsamer Herzrhythmus
• kurz anhaltende Aktionspotentiale: schneller Herzrhythmus
Antiarrhythmika: Indikation, WM, Einteilung
• zur Normalisierung des Herzrhythmus bei Bradykardie und Tachykardie
• Einteilung in nach Vaughan Williams in 6 Klassen (IA, IB, IC, II, III, IV)
• Wirkung beruht vor allem auf Blockade von Na+- K+- und L-Typ-Ca2+Kanälen
Klasse IA: Na+-Kanäle + K+- und Ca2+-Kanäle
Klasse IB: Na+-Kanäle (schnell)
Klasse IC: Na+-Kanäle (langsam)
Klasse II: β-Rezeptoren
Klasse III: K+-Kanäle
Klasse IV: Ca2+-Kanäle
Phasen und Ionenströme beim Aktionspotential im Myokard
Phase 0: rasche Depolarisation; Na+-Einstrom
Phase 1: kurze (unvollständige) Repolarisation; transienter K+-Ausstrom
Phase 2: Plateauphase; Ca2+-Einstrom
Phase 3: Repolarisation zum Ruhezustand: K+-Ausstrom
Phase 4: Ruhemembranpotential; Auswärtsströme > Einwärtsströme
Antiarrhythmika der Klasse I: WM, strukturelle Eigenschaften
blockieren ähnlich wie Lokalanaesthetika Bildung und Fortleitung von Erregung
• Angriff an Na+-Kanälen
• verlängern Refraktärzeit
• amphiphile Eigenschaften (lipophil aromatisch / protonierbarer N)
• Unterklasse IB: nur hochfrequente, unregelmäßige Aktionspotentiale werden blockiert (kurze Bindung: Ablösung in der Diastole)
• Unterklasse IA und IC: binden länger; blockieren auch reguläre Aktionspotentiale (proarrhythmisch!)
Chinidin: WM, HWZ, strukturelle Eigenschaften
Antiarrhythmika Klasse 1A
• Diastereomer des Chinins
• blockiert Na+-, K+-, und Ca2+-Kanäle
• viele Interaktionen: CyP2C19 Hemmer, P-Glykoprotein-Hemmer
• HWZ: 7-18 Std.
gelb: Chinolin
gelb + blau : amphiphil
Lidocain als Antiarrhythmikum: HWZ, FPE, Applikation
Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)
• ausgeprägter first-pass-Effekt
• kurze HWZ: 1,5 – 4 Std.
• i.v. Applikation
Mexiletin: Applikation, WM
Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)
p.o. Applikation
Flecainid: Applikation, Indikation, WM
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
Indikation: supraventrikuläre Tachykardie
• sehr wirkungsstark!
• CAVE: Als Nebenwirkung: proarrhythmisch!
• i.v. oder p.o.
Lidocain ähnliche Struktur
Propafenon: Wirkung, HWZ, Applikation
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
• besitzt auch β-sympatholytische Aktivität
• ausgeprägter first-pass-Effekt
• CYP2D6 Substrat (genetische Polymorphismen: HWZ 2 - 32 Std.)
• i.v. oder p.o.
Ajmalin
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
• aus Rauwolfia serpentina
• nur i.v. Applikation, wegen schlechter Resorption.
• CYP2C19 Substrat.
Prajmalin
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
p.o.
WM Klasse II der Antiarrhythmika
Beta-Blocker
Metoprolol
Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren
Esmolol
Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren
wird schnell durch Plasma-Esterase gespalten: Metabolit kaum aktiv
Antiarrhythmika Klasse III (K+-Kanäle): Angriffsort
• blockieren hERG-Kanäle (spannungsabhängige K+-Kanäle)
• verlängern Aktionspotentiale und verlangsamen Herzschlag
• human Ether-A-Go-Go-Related Gene
• verhindern schnellen K+-Ausstrom
• Problem: viele Arzneistoffe binden an hERG und verlängern die QT-Zeit: Herzrhythmusstörungen!
• Verantwortlich für Arzneistoffbindung sind Tyr652 und Phe655: gehen π-πI nteraktionen mit Aromaten u. Kation-π-Interaktionen mit basischen Zentren ein.
• Terfenadin: H1-Antihistaminikum, bindet und blockiert hERG (Marktrücknahme wegen QT-Zeitverlängerung)
Terfenadin Bindung an hERG-Kanal
pi-pi WW von Phe655 und pi-Kation-WW mit quart. Ammonium
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Lernkarten
Folgeschäden der arteriellen Hypertonie
koronare Herzkrankheit (KHK), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Nierenerkrankungen.
Wie berechnet man den mittleren arteriellen Blutdruck?
mittlerer arterieller Blutdruck = Herzminutenvolumen (HMV) x peripherer Widerstand (TPR)
→ Herzminutenvolumen: Herzfrequenz und Kontraktilität
→ peripherer Widerstand: Tonus der Blutgefäße
Wodurch wird der Blutdruck reguliert?
• neuronale und humorale Kontrollsysteme
- bulbäres Kreislaufsystem
- Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
- Hypothalamus-Hypophyse-Nebennierenrinden-Achse
- div. Depressorsysteme
Arterielle Hypertonie: Ursache, Auswirkung,
häufig bedingt durch erhöhten Sympathikotonus (Catecholamine):
→ Anstieg der Herzfrequenz via β1-Rezeptoren
→ Renin-Freisetzung in der Niere via β1-Rezeptoren
wichtige Rolle der Blutdruckregulation durch RAAS: → Regulation des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts
Aktivierung von L-Typ-Ca2+-Kanälen: → arterielle Gefäßverengung
Wirkstoffklassen zur Hypertonie-Therapie, Darstellung, wo sie jeweils eingreifen
1. β-Rezeptoren-Blocker
2. Diuretika
3. Ca2+-Antagonisten
4. Renin-Inhibitoren
5. ACE-Hemmer
6. AT1-Antagonisten
7. Endothelin-Antagonisten
8. Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
Therapiekonzept bei Hypertonie
β-Rezeptoren-Blocker (Betablocker): Indikation, WM, Wirkstoffgruppen, Charakterisierung
Indikationen:
• Hypertonie • koronare Herzkrankheit • Herzinsuffizienz • Herzrhythmusstörungen (Sotalol) • Glaukom • Migräneprophylaxe • Hyperthyreose • Phäochromocytom • Angstsyndrome • essentieller Tremor
Wirkungsmechanismus: kompetitive Verdrängung von Catecholaminen (A, NA) von β-Rezeptoren
Wirkstoffgruppen:
1. Phenylethylamin-Struktur (nur Sotalol)
2. Aryloxyaminopropanol-Struktur
Charakterisierung:
• β1-selektiv oder unselektiv
• mit oder ohne intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA)
Wofür steht ISA?
intrinsische sympathomimetische Aktivität
Antihypertonika mit Aryloxyaminopropanol: Strukturelle Gemeinsamkeiten, Charakterisierung nach, Wonach wird ISA entschieden?
• Insertion einer O-CH2-Gruppe zw. Aromat und C1 des Aminoethanols
• Charakterisierung nach: Selektivität, Lipophilie, ISA, membranstabilisierende Wirkung.
• linksdrehende S-Enantiomere sind Eutomere (50 - 100-mal wirksamer)
• ISA wird ebenfalls über Konfiguration entschieden
→ Herzkranzgefäße: β1
→ Bronchien: β2
β1-selektive Antihypertonika
Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Metoprolol, Nebivolol, Talinolol
Wofür steht PAA?
Beta-Blocker mit partiell agonistischer Aktivität
Beta-Blocker mit partiell agonistischer Aktivität (PAA): Beispiele, WM, strukturelle Gemeinsamkeit
Acebutolol, Carteolol, Celiprolol, Oxprenolol, Pindolol.
→ dualer Wirkungsmechanismus: partielle Agonisten und Antagonisten
→ gemeinsames Strukturmerkmal: Substituent an 2´-Position am Aromaten
Beeinflussung der Beta-Selektivität
R3: Substituenten in para-Stellung des Aromaten
R2: Elektronenziehende Substituenten in ortho-Stellung des Aromaten
R1: Voluminöse Substituenten in p-Stellung, sperrige Alkylreste in der Seitenkette
Beta-Blocker mit lokalanästhetischer und membranstabilisierender Wirkung: strukturelle Korrelation mit Wirkung, WM, Konzentration, Beispiele
• Wirkung korreliert mit Lipophilie: je lipophiler desto potenter
• Blockade spannungsabhängiger Na+- und Ca2+-Kanäle
• hohe Konz. notwendig
• keine Eutomere!
• geringe/keine therap. Relevanz
Bsp.: Acebutolol, Atenolol, Pindolol, Propranolol
Bisoprolol
β1-selektives Antihypertensivum
gute BV
Atenolol
β1-selektives Antihypertensivum
Acebutolol
β1-selektives Antihypertensivum
Betaxolol
β1-selektives Antihypertensivum
lange HWZ (10-50h)
gute BV
Practolol
β1-selektives Antihypertensivum
Celiprolol
β1-selektives Antihypertensivum
Talinolol
Metipranolol
Nicht-selektive Betablocker
Prodrug: Esterasen in Mukosa oder Plasma spalten zum aktiven Phenol-Derivat.
mehrfach substituiert
Alprenolol
Nicht-selektive Betablocker
Substituent in 2´-Position
kurze HWZ: 2-3 h
geringe BV
Oxprenolol
Nicht-selektive Betablocker
Substituent in 2´-Position
Pindolol
Nicht-selektive Betablocker
Indolstruktur
gute BV
Mepindolol
Nicht-selektive Betablocker
Indolstruktur
gute BV
Carazolol
Nicht-selektive Betablocker
Indolstruktur
Bindung von Carazolol an Beta2-Rezeptor
Aminofunktion im Indol: bindet an Ser5.42 (wie Adrenalin und NA)
Bunitrolol
Nicht-selektive Betablocker
2`-Substituent und tert. Butyl
Penbutolol
Nicht-selektive Betablocker
2`-Substituent und tert. Butyl
Hydroxylierung zum aktiveren 4´-Hydroxy-Penbutolol
- kurze HWZ: 2-3 h
Bupranolol
Nicht-selektive Betablocker
2`-Substituent und tert. Butyl
Oxidation zum inaktiven Bezoesäurederivat
geringe BV
Carteolol
Nicht-selektive Betablocker
Bicyclische Arylgruppe; tert. Butyl
Thiochroman
Tertatolol
Nicht-selektive Betablocker
Bicyclische Arylgruppe; tert. Butyl
Tetrahydrochinolinon
Bopindolol
Nicht-selektive Betablocker
Prodrug! Wirkform ähnlich Mepindolol
Carvedilol
nicht-selektive Betablocker
ähnlich Carazolol
Timolol
Nicht-selektive Betablocker
Nebivolol
Nicht-selektive Betablocker
lange HWZ 10-50h
Pharmakokinetik der Antihypertonika
Lipophilie/Hydrophilie haben großen Einfluss auf PK!
• geringe BV aufgrund:
a) geringer Resorption der polaren Wirkstoffe
b) hoher First-Pass-Effekt der lipophilen Wirkstoffe (CAVE Leberinsuffizienz)
• die meisten Metabolite sind inaktiv (Ausnahmen: Prodrugs und Penbutolol, Bupranolol)
• lipophile reichern sich in lipidreichen Kompartimenten an: → BH-Schranke!
Kurze HWZ: Penbutolol, Alprenolol, Propranolol (2-3 h)
Lange HWZ: Nebivolol, Betaxolol, Bisoprolol (10 - 50 h)
Geringe BV: Alprenolol, Bupranolol
Gute BV: Pindolol, Mepindolol, Bisoprolol, Betaxolol
β-Blocker zur Glaukombehandlung: Indikation, Wirkung, Beispiele
• bei Glaukom mit offenem Kammerwinkel
• senken bei lokaler Anwendung Augeninnendruck
• führen zur Verringerung der Kammerwasserproduktion
• müssen Cornea leicht durchdringen können (Lipophilie)
z.B. Betaxolol, Bupranolol, Carteolol, Metipranolol, Pindolol, Timolol.
Befunolol
Betablocker zur Glaukombehandlung
