Antiarrythmika, Antihypertonika etc.

Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Phthalazin-Hydrazino-Derivate 

• molekularer Mech. ist unklar; Angriff an glatter Muskulatur kleiner Arterien und Arteriolen → Dilatation!
• möglicherweise via Beeinflussung des Ca²⁺-Einstroms in die Zelle 

• hoher First-Pass; Metabolismus: Acetylierung und Hydroxylierung

• Angriff an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen: stimulieren so die ATPase-Aktivität des SUR
• zwei Isoformen: Kir6.1 und Kir6.2 (in Muskelzellen und ß-Zellen des Pankreas)
• ATP hält Kanäle geschlossen; Erniedrigung der ATP-Konz öffnet die Kanäle und führt zur Hyperpolarisation → Ca2+-Einstrom vermindert → Dilatation der Arteriolen.
Beachte: an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen in ß-Zellen des Pankreas greifen auch Sulfonylharnstoffe an: diese wirken inhibierend auf den K+-Kanal und verstärken den Ca2+-Einstrom. => Interaktion

NW: Insulinfreisetzung wird gehemmt

Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur

• zur Behandlung hypertensiver Notfälle

• i.v.-Injektion (nicht p.o.!) => nicht zur Dauertherapie!!

• strukturell verwandt mit Chlorothiazid (Diuretikum)

• antidiuretische Wirkung (wegen Reninfreisetzung?)

• NW: hemmt Insulinfreisetzung

• HWZ: 10-70 Std.

Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur

• zur Behandlung schwerer und maligner Hypertonie

• p.o. Applikation

• HWZ: 2-3 Std. , Blutdrucksenkung jedoch länger (Biologische HWZ ist aber länger)

• Akkumulation in den Gefäßen der Arterien 

• Prodrug: Bioaktivierung in der Leber zum aktiven Metaboliten Minoxidilsulfat
• NW: fördert Haarwachstum → Anw. bei androgener Alopezie

Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur

• zur kontrollierten Blutdrucksenkung bei Operationen, schweren Ergotismus und hypertensiven Krisen
• Wirkung ist auf venöse und arterielle Gefäße gleich; nach 1-2 min.
• pharmakologisch aktiv: NO!

• NO aktiviert cytosol. Guanylatcyclase → Hemmung der Gefäßkontraktion
• nur i.v.-Applikation!

• HWZ: wenige Minuten

• lichtempfindlich (Reduktion)

• Cyanid wird in der Leber zu Thiocyanat umgewandelt -> keine Gefahr der Cyanidvergiftung, da langsamer Abbau

Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur

• Reservearzneistoffzur Beh. der Hypertonie

• ringgeschlossenses Pyridoxol!

• hemmt PDE1 und PDE5: cGMP steigt an!

• verstärkt Vasorelaxation durch Aktivtoren der Guanylatcyclase (z.B. NO) und hemmt Thrombozytenaggregation
• erhöht die Prostacyclinsynthese (?) Vasodilatation führt vll Hemmung der Thrombozytenaggregtion

• HWZ: 7-8 Std.

• = antianginöse Wirkstoffe

• Koronarinsuffizienz = Angina pectoris (Disbalance zw. myokard. O2- Verbrauch und –angebot)
• Ursache: Sklerosierung koronarer Gefäße („Koronare Herzkrankheit, KHK“; „Koronarsklerose“)
• Ziel: Ökonomisierung der Herzarbeit → Ausreichend Sauerstoffversorgung!

1. NO-liefernde Prodrugs („Nitrate“)

2. Beta-Blocker

3. Ca2+-Antagonisten

a) Verminderung des (Herz-)Füllvolumens und Reduktion des Gefäßwiderstands (NO-Prodrugs, Ca2+-Antagonisten)
b) Verminderung der Herzfrequenz und Kontraktilität (Beta-Blocker, Ca2+Antagonisten)

Vertreter:

Nitrate (Salpetersäureester)

Glyceroltrinitrat (GTN, Nitroglycerin)

Pentaerithrityltetranitrat (PETN)

Isosorbiddinitrat (ISDN)

Isosorbid-5-mononitrat (ISMN)

Molsidomin

Wirkstärke ähnlich, Wirkdauer sehr unterschiedlich! (Metabolismus!)

Organische Nitrate sind sehr lipophil!
→ kurz: GTN, ISDN

• sublinguale Gabe (hoher first-pass-effect)

• bei akuten Angina pectoris Anfällen und nur kurzfristig zur Prävention bei Belastungen
→ lang: ISMN, PETN

• transdermal, oral (Retard)

•zur Prävention

Koronartherapeutikum: organisches Nitrat

GTN

• rasche Absorption

• Zerbeißkapseln, Spray, Membranpflaster

• bei akutem Ang. pect.

• HWZ: wenige Minuten

• Abbau über Glutathion-S-Transferase (GST)
• Abspaltung von Nitrit: verbleibende Di-Nitrate zu Glycerin

Koronartherapeutikum: organisches Nitrat

langsamere Metabolisierung durch GST (Glutathion-S-Transferase)

Koronartherapeutikum: organisches Nitrat

ISDN

wird zu Isosorbid-2-mononitrat und Isosorbid-5-mononitrat abgebaut.

Koronartherapeutikum: organisches Nitrat

ISMN

• lange Wirkdauer

• zur Prophylaxe und Langzeitbehandlung

Prodrug → in der Leber: Abbau zu Linsidomin → in glatten Gefäßmuskelzellen: Bildung von SIN-1A und daraus NO

• tritt bereits kurze Zeit nach Anwendung auf

• verminderte enzymatische Aktivierung der Nitrate durch ALDH-2

• negativer Rückkopplungsmechanismus:

• oxidativer Stress hemmt die ALDH-2 (induziert durch Nitrate)

Endothelin-Antagonisten

im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil

Bosentan: Sulfonamid schwach azide, lipophil Drumherum

bindet an ET_A und ET_B

Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie

Endothelin-Antagonisten

im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil

bindet nur an ET_A 

Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie

Endothelin-Antagonisten

im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil

bindet nur an ET_A 

Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie

Schrittmacherzellen am Sinusknoten bilden Aktionspotentiale aus, die sich über Myokard ausbreiten.
→ elektrische Erregung wird in mechanische Kontraktion umgesetzt

• Aktionspotentialdauer = QT-Zeit

• lang anhaltende Aktionspotentiale: langsamer Herzrhythmus

• kurz anhaltende Aktionspotentiale: schneller Herzrhythmus

• zur Normalisierung des Herzrhythmus bei Bradykardie und Tachykardie

• Einteilung in nach Vaughan Williams in 6 Klassen (IA, IB, IC, II, III, IV)

• Wirkung beruht vor allem auf Blockade von Na+- K+- und L-Typ-Ca2+Kanälen

Klasse IA: Na+-Kanäle + K+- und Ca2+-Kanäle 

Klasse IB: Na+-Kanäle (schnell)

Klasse IC: Na+-Kanäle (langsam) 

Klasse II: β-Rezeptoren

Klasse III: K+-Kanäle

Klasse IV: Ca2+-Kanäle

Phase 0: rasche Depolarisation; Na+-Einstrom

Phase 1: kurze (unvollständige) Repolarisation; transienter K+-Ausstrom

Phase 2: Plateauphase; Ca2+-Einstrom

Phase 3: Repolarisation zum Ruhezustand: K+-Ausstrom

Phase 4: Ruhemembranpotential; Auswärtsströme > Einwärtsströme

blockieren ähnlich wie Lokalanaesthetika Bildung und Fortleitung von Erregung

• Angriff an Na+-Kanälen

• verlängern Refraktärzeit

• amphiphile Eigenschaften (lipophil aromatisch / protonierbarer N)

• Unterklasse IB: nur hochfrequente, unregelmäßige Aktionspotentiale werden blockiert (kurze Bindung: Ablösung in der Diastole)
• Unterklasse IA und IC: binden länger; blockieren auch reguläre Aktionspotentiale (proarrhythmisch!)

Antiarrhythmika Klasse 1A

• Diastereomer des Chinins

• blockiert Na+-, K+-, und Ca2+-Kanäle

• viele Interaktionen: CyP2C19 Hemmer, P-Glykoprotein-Hemmer

• HWZ: 7-18 Std.

gelb: Chinolin

gelb + blau : amphiphil

Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)

• ausgeprägter first-pass-Effekt

• kurze HWZ: 1,5 – 4 Std.

• i.v. Applikation

Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)

p.o. Applikation

Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)

Indikation: supraventrikuläre Tachykardie

• sehr wirkungsstark!

• CAVE: Als Nebenwirkung: proarrhythmisch!

• i.v. oder p.o.

Lidocain ähnliche Struktur

Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)

• besitzt auch β-sympatholytische Aktivität

• ausgeprägter first-pass-Effekt

• CYP2D6 Substrat (genetische Polymorphismen: HWZ 2 - 32 Std.)

• i.v. oder p.o.

Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)

• aus Rauwolfia serpentina

• nur i.v. Applikation, wegen schlechter Resorption.

• CYP2C19 Substrat.

Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)

p.o.

Beta-Blocker

Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren

Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren

wird schnell durch Plasma-Esterase gespalten: Metabolit kaum aktiv

• blockieren hERG-Kanäle (spannungsabhängige K+-Kanäle)

• verlängern Aktionspotentiale und verlangsamen Herzschlag

• human Ether-A-Go-Go-Related Gene

• verhindern schnellen K+-Ausstrom

• Problem: viele Arzneistoffe binden an hERG und verlängern die QT-Zeit: Herzrhythmusstörungen!
• Verantwortlich für Arzneistoffbindung sind Tyr652 und Phe655: gehen π-πI nteraktionen mit Aromaten u. Kation-π-Interaktionen mit basischen Zentren ein.
• Terfenadin: H1-Antihistaminikum, bindet und blockiert hERG (Marktrücknahme wegen QT-Zeitverlängerung)

pi-pi WW von Phe655 und pi-Kation-WW mit quart. Ammonium