Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Dihydralazin
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Phthalazin-Hydrazino-Derivate
• molekularer Mech. ist unklar; Angriff an glatter Muskulatur kleiner Arterien und Arteriolen → Dilatation!
• möglicherweise via Beeinflussung des Ca2+-Einstroms in die Zelle
• hoher First-Pass; Metabolismus: Acetylierung und Hydroxylierung
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur: Kaliumkanalöffner -> WM, NW
• Angriff an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen: stimulieren so die ATPase-Aktivität des SUR
• zwei Isoformen: Kir6.1 und Kir6.2 (in Muskelzellen und ß-Zellen des Pankreas)
• ATP hält Kanäle geschlossen; Erniedrigung der ATP-Konz öffnet die Kanäle und führt zur Hyperpolarisation → Ca2+-Einstrom vermindert → Dilatation der Arteriolen.
Beachte: an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen in ß-Zellen des Pankreas greifen auch Sulfonylharnstoffe an: diese wirken inhibierend auf den K+-Kanal und verstärken den Ca2+-Einstrom. => Interaktion
NW: Insulinfreisetzung wird gehemmt
Diazoxid: Indikation, Applikation, HWZ, NW
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur Behandlung hypertensiver Notfälle
• i.v.-Injektion (nicht p.o.!) => nicht zur Dauertherapie!!
• strukturell verwandt mit Chlorothiazid (Diuretikum)
• antidiuretische Wirkung (wegen Reninfreisetzung?)
• NW: hemmt Insulinfreisetzung
• HWZ: 10-70 Std.
Minoxidil: Wirkung, Indikation, Applikation, HWZ, NW
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur Behandlung schwerer und maligner Hypertonie
• p.o. Applikation
• HWZ: 2-3 Std. , Blutdrucksenkung jedoch länger (Biologische HWZ ist aber länger)
• Akkumulation in den Gefäßen der Arterien
• Prodrug: Bioaktivierung in der Leber zum aktiven Metaboliten Minoxidilsulfat
• NW: fördert Haarwachstum → Anw. bei androgener Alopezie
Bioaktivierung und Inaktivierung von Minoxidil
Nitroprussidnatrium: Indikation, Wirkung, Applikation, HWZ
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur kontrollierten Blutdrucksenkung bei Operationen, schweren Ergotismus und hypertensiven Krisen
• Wirkung ist auf venöse und arterielle Gefäße gleich; nach 1-2 min.
• pharmakologisch aktiv: NO!
• NO aktiviert cytosol. Guanylatcyclase → Hemmung der Gefäßkontraktion
• nur i.v.-Applikation!
• HWZ: wenige Minuten
• lichtempfindlich (Reduktion)
• Cyanid wird in der Leber zu Thiocyanat umgewandelt -> keine Gefahr der Cyanidvergiftung, da langsamer Abbau
Cicletanin
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Reservearzneistoffzur Beh. der Hypertonie
• ringgeschlossenses Pyridoxol!
• hemmt PDE1 und PDE5: cGMP steigt an!
• verstärkt Vasorelaxation durch Aktivtoren der Guanylatcyclase (z.B. NO) und hemmt Thrombozytenaggregation
• erhöht die Prostacyclinsynthese (?) Vasodilatation führt vll Hemmung der Thrombozytenaggregtion
• HWZ: 7-8 Std.
Koronartherapeutika: Wirkung, Indikation
• = antianginöse Wirkstoffe
• Koronarinsuffizienz = Angina pectoris (Disbalance zw. myokard. O2- Verbrauch und –angebot)
• Ursache: Sklerosierung koronarer Gefäße („Koronare Herzkrankheit, KHK“; „Koronarsklerose“)
• Ziel: Ökonomisierung der Herzarbeit → Ausreichend Sauerstoffversorgung!
Klassen der antiangiösen Wirkstoffe
1. NO-liefernde Prodrugs („Nitrate“)
2. Beta-Blocker
3. Ca2+-Antagonisten
Wirkmechanismen der Koronartherapeutika
a) Verminderung des (Herz-)Füllvolumens und Reduktion des Gefäßwiderstands (NO-Prodrugs, Ca2+-Antagonisten)
b) Verminderung der Herzfrequenz und Kontraktilität (Beta-Blocker, Ca2+Antagonisten)
Koronarsklerose Darstellung
Organische Nitrate und Molsidomin: Beispiele, HWZ
Vertreter:
Nitrate (Salpetersäureester)
Glyceroltrinitrat (GTN, Nitroglycerin)
Pentaerithrityltetranitrat (PETN)
Isosorbiddinitrat (ISDN)
Isosorbid-5-mononitrat (ISMN)
Molsidomin
Wirkstärke ähnlich, Wirkdauer sehr unterschiedlich! (Metabolismus!)
Organische Nitrate sind sehr lipophil!
→ kurz: GTN, ISDN
• sublinguale Gabe (hoher first-pass-effect)
• bei akuten Angina pectoris Anfällen und nur kurzfristig zur Prävention bei Belastungen
→ lang: ISMN, PETN
• transdermal, oral (Retard)
•zur Prävention
Glyceroltrinitrat: Applikation, Indikation, HWZ, Metabolismus
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
GTN
• rasche Absorption
• Zerbeißkapseln, Spray, Membranpflaster
• bei akutem Ang. pect.
• HWZ: wenige Minuten
• Abbau über Glutathion-S-Transferase (GST)
• Abspaltung von Nitrit: verbleibende Di-Nitrate zu Glycerin
Pentaerythrityltetranitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
langsamere Metabolisierung durch GST (Glutathion-S-Transferase)
Isosorbiddinitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
ISDN
wird zu Isosorbid-2-mononitrat und Isosorbid-5-mononitrat abgebaut.
Isosorbidmononitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
ISMN
• lange Wirkdauer
• zur Prophylaxe und Langzeitbehandlung
Molsidomin
Prodrug → in der Leber: Abbau zu Linsidomin → in glatten Gefäßmuskelzellen: Bildung von SIN-1A und daraus NO
Aktivierung organischer Nitrate durch mitochondriale Aldehyddehydrogenase
Bioaktivierung Molsidomin
Was versteht man unter Nitrattoleranz?
• tritt bereits kurze Zeit nach Anwendung auf
• verminderte enzymatische Aktivierung der Nitrate durch ALDH-2
• negativer Rückkopplungsmechanismus:
• oxidativer Stress hemmt die ALDH-2 (induziert durch Nitrate)
Endothelin-Antagonisten: WM, Wirkung
- antivasokonstriktorisch
- verringern den pulmonalen und den systemischen Gefässwiderstand
- höheres Blutfördervolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz
Indikationen
- Pulmonale arterielle Hypertonie
- Digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Bosentan: Wirkung, struktureller Aufbau, Indikaton
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
Bosentan: Sulfonamid schwach azide, lipophil Drumherum
bindet an ETA und ETB
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Sitaxentan: Wirkung, struktureller Aufbau, Indikation
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
bindet nur an ETA
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Ambrisentan: Wirkung, Indikation
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
bindet nur an ETA
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Herzrhythmus: Ursprung, bla
Schrittmacherzellen am Sinusknoten bilden Aktionspotentiale aus, die sich über Myokard ausbreiten.
→ elektrische Erregung wird in mechanische Kontraktion umgesetzt
• Aktionspotentialdauer = QT-Zeit
• lang anhaltende Aktionspotentiale: langsamer Herzrhythmus
• kurz anhaltende Aktionspotentiale: schneller Herzrhythmus
Antiarrhythmika: Indikation, WM, Einteilung
• zur Normalisierung des Herzrhythmus bei Bradykardie und Tachykardie
• Einteilung in nach Vaughan Williams in 6 Klassen (IA, IB, IC, II, III, IV)
• Wirkung beruht vor allem auf Blockade von Na+- K+- und L-Typ-Ca2+Kanälen
Klasse IA: Na+-Kanäle + K+- und Ca2+-Kanäle
Klasse IB: Na+-Kanäle (schnell)
Klasse IC: Na+-Kanäle (langsam)
Klasse II: β-Rezeptoren
Klasse III: K+-Kanäle
Klasse IV: Ca2+-Kanäle
Phasen und Ionenströme beim Aktionspotential im Myokard
Phase 0: rasche Depolarisation; Na+-Einstrom
Phase 1: kurze (unvollständige) Repolarisation; transienter K+-Ausstrom
Phase 2: Plateauphase; Ca2+-Einstrom
Phase 3: Repolarisation zum Ruhezustand: K+-Ausstrom
Phase 4: Ruhemembranpotential; Auswärtsströme > Einwärtsströme
Antiarrhythmika der Klasse I: WM, strukturelle Eigenschaften
blockieren ähnlich wie Lokalanaesthetika Bildung und Fortleitung von Erregung
• Angriff an Na+-Kanälen
• verlängern Refraktärzeit
• amphiphile Eigenschaften (lipophil aromatisch / protonierbarer N)
• Unterklasse IB: nur hochfrequente, unregelmäßige Aktionspotentiale werden blockiert (kurze Bindung: Ablösung in der Diastole)
• Unterklasse IA und IC: binden länger; blockieren auch reguläre Aktionspotentiale (proarrhythmisch!)
Chinidin: WM, HWZ, strukturelle Eigenschaften
Antiarrhythmika Klasse 1A
• Diastereomer des Chinins
• blockiert Na+-, K+-, und Ca2+-Kanäle
• viele Interaktionen: CyP2C19 Hemmer, P-Glykoprotein-Hemmer
• HWZ: 7-18 Std.
gelb: Chinolin
gelb + blau : amphiphil
Lidocain als Antiarrhythmikum: HWZ, FPE, Applikation
Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)
• ausgeprägter first-pass-Effekt
• kurze HWZ: 1,5 – 4 Std.
• i.v. Applikation
Mexiletin: Applikation, WM
Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)
p.o. Applikation
Flecainid: Applikation, Indikation, WM
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
Indikation: supraventrikuläre Tachykardie
• sehr wirkungsstark!
• CAVE: Als Nebenwirkung: proarrhythmisch!
• i.v. oder p.o.
Lidocain ähnliche Struktur
Propafenon: Wirkung, HWZ, Applikation
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
• besitzt auch β-sympatholytische Aktivität
• ausgeprägter first-pass-Effekt
• CYP2D6 Substrat (genetische Polymorphismen: HWZ 2 - 32 Std.)
• i.v. oder p.o.
Ajmalin
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
• aus Rauwolfia serpentina
• nur i.v. Applikation, wegen schlechter Resorption.
• CYP2C19 Substrat.
Prajmalin
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
p.o.
WM Klasse II der Antiarrhythmika
Beta-Blocker
Metoprolol
Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren
Esmolol
Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren
wird schnell durch Plasma-Esterase gespalten: Metabolit kaum aktiv
Antiarrhythmika Klasse III (K+-Kanäle): Angriffsort
• blockieren hERG-Kanäle (spannungsabhängige K+-Kanäle)
• verlängern Aktionspotentiale und verlangsamen Herzschlag
• human Ether-A-Go-Go-Related Gene
• verhindern schnellen K+-Ausstrom
• Problem: viele Arzneistoffe binden an hERG und verlängern die QT-Zeit: Herzrhythmusstörungen!
• Verantwortlich für Arzneistoffbindung sind Tyr652 und Phe655: gehen π-πI nteraktionen mit Aromaten u. Kation-π-Interaktionen mit basischen Zentren ein.
• Terfenadin: H1-Antihistaminikum, bindet und blockiert hERG (Marktrücknahme wegen QT-Zeitverlängerung)
Terfenadin Bindung an hERG-Kanal
pi-pi WW von Phe655 und pi-Kation-WW mit quart. Ammonium
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Lernkarten
Zofenopril
ACE-Hemmer
Charakteristika:
• kompetitive Inhibitoren (verdrängen AT1 aus Bindungstasche)
• Prodrugs: Ester!
• Carboxylgruppe führt zu stärkerer ACE-Hemmung als SH-Gruppe
Bindung von ACE-Inhibitoren (Lisinopril) an ACE
SAR ACE-Hemmer
Gemeinsamkeiten der ACE-Hemmer der 2.ten Generation:
1. Prolin-Rest (grün), durch bioisostere Heterozyclen ersetzbar
2. S-konfig. Alanin-Rest (gelb)
3. (Phenyl-)Buttersäurerest (blau)
Unterschiede:
• Annelierung oder spiro-Verknüpfung am Prolin-Rest
• Methylgruppe des Alanins in hydrierten 7-Ringheterocyclus integriert
Stereochemie:
• Alle 3 chiralen C-Atome im Enalapril, Lisinopril, Trandolapril etc. sind S-konfiguriert
• 2-Methylgruppe muss S-konfiguriert sein (R-Diastereomer: 100-fach schwächer)
Prodrugs: immer Ethylgruppe an blau
Enalapril
ACE-Hemmer
Enalapril ist Prodrug, an Carboxylgruppe (blau) ist da Ethylgruppe
Spirapril
ACE-Hemmer
Spirapril ist Prodrug, an Carboxylgruppe (blau) ist da Ethylgruppe
Ramipril
ACE-Hemmer
Ramipril ist Prodrug, an Carboxylgruppe (blau) ist da Ethylgruppe
Lisinopril
ACE-Hemmer
Fosinopril STEX
EINZIGES mit Phosphat
super mega wichtig bla bla
PK und UAW ACE-Hemmer: HWZ, Ausscheidung
• Unterscheide:
in vitro HWZ (Inhibitor-Enzym-Komplex) und in vivo HWZ (Eliminations-HWZ)
• Ausscheidung überwiegend renal (CAVE: Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion)
• keine/geringe metabolisch-bedingte Interaktionen
UAWs:
•starker Blutdruckabfall -> reflektorische Sympathikus Aktivierung möglich
• Nierenversagen bei Nierenarterienstenose
• Verschlechterung der Nierenleistung
• Hyperkaliämie (insb. in Kombi. mit K+-sparenden Diuretika)
• Husten
• angineurotisches Ödem
AT1-Rezeptor-Antagonisten
• grundsätzlich: peptidische und nicht-peptidische Antagonisten
• nicht-peptidische: „Sartane“
• blockieren den AT1-Rezeptor hochselektiv (keine Wirkung am AT2)
• keine intrinsische Aktivität
• geringe UAWs (kein Reizhusten wie bei ACE-Inhibitoren)
• als Monopräparate oder in Kombi. mit Hydrochlorothiazid bei arterieller Hypertonie
Leitstrukturen und Strukturelle Gemeinsamkeiten von Sartanen
Gemeinsamkeiten der Sartane:
• benzylierter Stickstoff (auch Biphenyl möglich), der Teil eines Imidazols oder eines Amid ist
• Carboxylgruppe (A) in Nachbarschaft zum benzylierten N
• Carboxylgruppe (B) oder Tetrazolring am Benzylteil oder Biphenylring
• n-Butyl- oder n-Propylrest am Fünfringheterocyclus
Losartan
AT1-Antagonist
• erster AT1-Antagonist (1995) • Aktiver Metabolit: Oxidation der Hydroxymethylengruppe → Carbonsäure! (E3174, stärker wirksam )
• Kaliumsalz: deprotonierter Tetrazolring als Anion
• NW: einziger AT1-Antagonist mit urikosurischen Eigenschaften (nicht aber E-3174)
Bindung von AT1-Rezeptor-Antagonisten an den Rezeptor
Glutamin zieht nach unten, wodurch N an Imidazol nach oben, dadurch Bindung zu Tyrosin OH -> Bindung von Losartan (rel. schwach) und des aktiven Metaboliten E-3174 (rel. stark) Wichtig: H-Brücke zu Tyr3.37, erzeugt durch Interaktion der Carboxylatgruppe mit Gln6.52
Eprosartan
AT1-Rezeptorantagonist
geringe Metabolisierung, 20% als Acylglucuronid
Valsartan
AT1-Rezeptorantagonist
• geringe Metabolisierung
• Elimination verläuft biphasisch, kurze Plasma-HWZ = 1 Std., terminale HWZ = 9 Std
Irbesartan
AT1-Rezeptorantagonist
• geringe Plasmaproteinbindung, aber lange HWZ (11-15 Std)
• intensiver Metabolismus: endständige Hydroxylierung am Butylrest und Oxidation zur Carbonsäure
Telmisartan
AT1-Rezeptorantagonist
Olmesartan-medoxomil
AT1-Rezeptorantagonist
Prodrugs! Esterspaltung in der Mucosa des GIT
Candesartan-cilexetil
AT1-Rezeptorantagonist
Prodrugs! Esterspaltung in der Mucosa des GIT
Einteilung der Sartane und deren Eigenschaften, Beispiele
a) überwindbare Sartane (surmountable) → antagonistische Eigenschaften können durch hohe Konz. des
physiologischen Agonisten aufgehoben werden
• dissoziieren rasch vom Rezeptor
• Eprosartan, Telmisartan, Olmesartan
b) unüberwindbare Sartane (insurmountable) → antagonistische Eigenschaften können durch hohe Konz. des physiologischen Agonisten nicht aufgehoben werden
• haben hohe Affinität, binden eng und dissoziieren langsam vom Rezeptor
• Valsartan, Irbesartan, Candesartan, E3174
Endothelin-Antagonisten Endung
-entane
Endothelin-1
• Peptid
• bindet an ETA-Rezeptoren (glatte Muskulatur) und ETB-Rezeptoren (glatte Muskulatur, neuronales Gewebe, Endothel- und Epithelzellen)
• besitzt stark gefäßverengende Wirkung am Endothel der Blutgefäße (dilatierende Mediatoren: NO und PGI2)
• bei pulmonaler Hypertonie (Lungenhochdruck im kleinen Kreislauf) ist Endothelin Konz. erhöht
• führt zu pathologischem Umbau der Lungengefäße
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
- Phthalazin-Hydrazino-Derivate: Hydralazin, Dihydralazin
- Kaliumkanalöffner: Minoxidil, Diazoxid, Nitroprussidnatrium, Cicletanin
Hydrazin
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Phthalazin-Hydrazino-Derivate
• molekularer Mech. ist unklar; Angriff an glatter Muskulatur kleiner Arterien und Arteriolen → Dilatation!
• möglicherweise via Beeinflussung des Ca2+-Einstroms in die Zelle
• hoher First-Pass; Metabolismus: Acetylierung und Hydroxylierung
Dihydralazin
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Phthalazin-Hydrazino-Derivate
• molekularer Mech. ist unklar; Angriff an glatter Muskulatur kleiner Arterien und Arteriolen → Dilatation!
• möglicherweise via Beeinflussung des Ca2+-Einstroms in die Zelle
• hoher First-Pass; Metabolismus: Acetylierung und Hydroxylierung
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur: Kaliumkanalöffner -> WM, NW
• Angriff an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen: stimulieren so die ATPase-Aktivität des SUR
• zwei Isoformen: Kir6.1 und Kir6.2 (in Muskelzellen und ß-Zellen des Pankreas)
• ATP hält Kanäle geschlossen; Erniedrigung der ATP-Konz öffnet die Kanäle und führt zur Hyperpolarisation → Ca2+-Einstrom vermindert → Dilatation der Arteriolen.
Beachte: an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen in ß-Zellen des Pankreas greifen auch Sulfonylharnstoffe an: diese wirken inhibierend auf den K+-Kanal und verstärken den Ca2+-Einstrom. => Interaktion
NW: Insulinfreisetzung wird gehemmt
Diazoxid: Indikation, Applikation, HWZ, NW
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur Behandlung hypertensiver Notfälle
• i.v.-Injektion (nicht p.o.!) => nicht zur Dauertherapie!!
• strukturell verwandt mit Chlorothiazid (Diuretikum)
• antidiuretische Wirkung (wegen Reninfreisetzung?)
• NW: hemmt Insulinfreisetzung
• HWZ: 10-70 Std.
Minoxidil: Wirkung, Indikation, Applikation, HWZ, NW
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur Behandlung schwerer und maligner Hypertonie
• p.o. Applikation
• HWZ: 2-3 Std. , Blutdrucksenkung jedoch länger (Biologische HWZ ist aber länger)
• Akkumulation in den Gefäßen der Arterien
• Prodrug: Bioaktivierung in der Leber zum aktiven Metaboliten Minoxidilsulfat
• NW: fördert Haarwachstum → Anw. bei androgener Alopezie
Bioaktivierung und Inaktivierung von Minoxidil
Nitroprussidnatrium: Indikation, Wirkung, Applikation, HWZ
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur kontrollierten Blutdrucksenkung bei Operationen, schweren Ergotismus und hypertensiven Krisen
• Wirkung ist auf venöse und arterielle Gefäße gleich; nach 1-2 min.
• pharmakologisch aktiv: NO!
• NO aktiviert cytosol. Guanylatcyclase → Hemmung der Gefäßkontraktion
• nur i.v.-Applikation!
• HWZ: wenige Minuten
• lichtempfindlich (Reduktion)
• Cyanid wird in der Leber zu Thiocyanat umgewandelt -> keine Gefahr der Cyanidvergiftung, da langsamer Abbau
Cicletanin
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Reservearzneistoffzur Beh. der Hypertonie
• ringgeschlossenses Pyridoxol!
• hemmt PDE1 und PDE5: cGMP steigt an!
• verstärkt Vasorelaxation durch Aktivtoren der Guanylatcyclase (z.B. NO) und hemmt Thrombozytenaggregation
• erhöht die Prostacyclinsynthese (?) Vasodilatation führt vll Hemmung der Thrombozytenaggregtion
• HWZ: 7-8 Std.
Koronartherapeutika: Wirkung, Indikation
• = antianginöse Wirkstoffe
• Koronarinsuffizienz = Angina pectoris (Disbalance zw. myokard. O2- Verbrauch und –angebot)
• Ursache: Sklerosierung koronarer Gefäße („Koronare Herzkrankheit, KHK“; „Koronarsklerose“)
• Ziel: Ökonomisierung der Herzarbeit → Ausreichend Sauerstoffversorgung!
Klassen der antiangiösen Wirkstoffe
1. NO-liefernde Prodrugs („Nitrate“)
2. Beta-Blocker
3. Ca2+-Antagonisten
Wirkmechanismen der Koronartherapeutika
a) Verminderung des (Herz-)Füllvolumens und Reduktion des Gefäßwiderstands (NO-Prodrugs, Ca2+-Antagonisten)
b) Verminderung der Herzfrequenz und Kontraktilität (Beta-Blocker, Ca2+Antagonisten)
Koronarsklerose Darstellung
Organische Nitrate und Molsidomin: Beispiele, HWZ
Vertreter:
Nitrate (Salpetersäureester)
Glyceroltrinitrat (GTN, Nitroglycerin)
Pentaerithrityltetranitrat (PETN)
Isosorbiddinitrat (ISDN)
Isosorbid-5-mononitrat (ISMN)
Molsidomin
Wirkstärke ähnlich, Wirkdauer sehr unterschiedlich! (Metabolismus!)
Organische Nitrate sind sehr lipophil!
→ kurz: GTN, ISDN
• sublinguale Gabe (hoher first-pass-effect)
• bei akuten Angina pectoris Anfällen und nur kurzfristig zur Prävention bei Belastungen
→ lang: ISMN, PETN
• transdermal, oral (Retard)
•zur Prävention
Glyceroltrinitrat: Applikation, Indikation, HWZ, Metabolismus
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
GTN
• rasche Absorption
• Zerbeißkapseln, Spray, Membranpflaster
• bei akutem Ang. pect.
• HWZ: wenige Minuten
• Abbau über Glutathion-S-Transferase (GST)
• Abspaltung von Nitrit: verbleibende Di-Nitrate zu Glycerin
Pentaerythrityltetranitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
langsamere Metabolisierung durch GST (Glutathion-S-Transferase)
Isosorbiddinitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
ISDN
wird zu Isosorbid-2-mononitrat und Isosorbid-5-mononitrat abgebaut.
Isosorbidmononitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
ISMN
• lange Wirkdauer
• zur Prophylaxe und Langzeitbehandlung
