Immunologie
Immunologie
Immunologie
Wie ist der Verlauf des immunologischen Gedächtnis bezüglich Produktion unterschiedlicher AK-Klassen bei wiederholter Exposition mit dem Antigen?
Somatische Hypermutation
Das Einfügen von Mutationen in die Antikörpergene einer reifenden B-Zelle bezeichnet. Mit Hilfe des Enzyms Activation Induced Cytidine Deaminase (AID oder auch AICDA) entstehen zufällige Veränderungen der DNA, was in einigen Fällen zu erhöhter Affinität der Antikörper zu ihrem Antigen führt. Durch Selektion werden diejenigen Zellen ausgewählt, welche am besten das Antigen binden und es somit am effektivsten bekämpfen können. Die übrigen Zellen gehen zugrunde. Dieser Prozess, welcher in den Keimzentren der sekundären lymphatischen Organe (Milz, Lymphknoten) stattfindet, ermöglicht es dem Organismus, eine Vielzahl von verschiedenen Antikörpern zu produzieren, und sich somit an die sich im Zuge einer Immunevasion verändernden Pathogene anzupassen sowie die Affinität der Antikörper zum Antigen zu erhöhen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
• syn. Hypersensitivitätsreaktionen
• definiert als überschießende Immunantworten auf nicht-infektiöse Antigene (exogen oder endogen), die individuell abläuft und körpereigenes Gewebe schädigt
• Unterscheidung in Überempfindlichkeitsreaktionen
o Typ I-III (Antikörper-vermittelte Reaktion) und
o Typ IV (T-Zell-vermittelte Reaktion)
Überempfindlichkeitsreaktion Typ I
• "Soforttyp" = Allergie
• Immunantwort auf ein harmloses, nicht pathogenes Fremdantigen (exogen o. endogen)
• gekennzeichnet durch die (überschießende) Produktion von IgE-Antikörpern
• IgE-Antikörper spielen eigentlich eine wichtige Rolle bei der Abwehr extrazellulärer Parasiten z.B. Würmer
• von TH2-Aktivierung geprägte Immunanwort (IL 4 & IL13 unterstützen Reaktion)
• Produktionsort von IgE-Antikörpern ist vor allem das Oberflächenepithel der Atemwege und der Submucosa des Darms
• beinhaltet die Aktivierung und Effektorfunktion von Mastzellen
• Ablauf:
o Phase: Sensibilisierung: Allergien treten NIE bei Erstkontakt auf! => erst durch Immunreaktion
o Phase: Sofortreaktion: nach Erstkontakt
o Phase: Spätreaktion
o Phase: Folgereaktionen z.B. Gewebeschädigung
Allergen
nicht infektiöses Antigen, das IgE-Antwort generiert
Helminthen ( Würmer): Welche Wirkung haben sie auf den Körper, wie reagiert das Immunsystem?
• Helminthen produzieren gewebeschädigende Proteasen
• Helminthen verursachen starke von TH2-geprägte Immunabwehr
Was ist das Hauptallergen im Kot der Hausstaubmilbe? Wirkmechanismus
Protease Der p 1 => Spaltet das Occludin in den Endothelien, was wiederum die Tight Junctions auflöst => dendritische Zellen nehmen Der p 1 auf, APC => TH2-Prägung => Der p 1 spezifische IgE binden an Mastzellen, und Der p 1 bindet an diesen IgE => Mastzellen Degranulieren
Überempfindlichkeitsreaktion Typ 1: Sofortreaktion
Überempfindlichkeitsreaktion Typ 1: Was ist an der Sätreaktion beteiligt?
Prostaglandine, Chemokine, Leukotriene, Zytokine (IL-5, IL-13 u.a.)
Überempfindlichkeitsreaktion Typ 1: Folgereaktionen
Wie manifestieren sich Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I klinisch?
• Allergische Rhinitis, Sinusitis, "Heuschnupfen"
o vermehrte Schleimproduktion, Endzündung der oberen Atemwege
• Lebensmittelallergie
o erhöhte Peristaltik des Darms auf Grund von Kontraktionen der Darmmuskulatur
• Arzneimittel-Allergie
o z.B. Penicillin => sind Haptene => nur kovalent an Makromoleküle gebunden für das Immunsystem erkennbar
• Bronchialasthma (allergisches Asthma)
o Kontraktion der glatten Muskulatur der Atemwege, Schleimproduktion,
Entzündung und Gewebeschädigung durch allergische Spätreaktion
• Anaphylaxie
o ausgelöst durch Bienengift, Arzneimittel, Nahrungsbestandteile; Abfall
des Blutdrucks durch ausgeprägte Vasodilatation und
Flüssigkeitsverlust, Obstruktion der Atemwege durch Ödeme in der
Luftröhre
Therapie des allergischen Asthmas
• symptomatisch:
o inhalative Glucocorticoide
o inhalative "2-Sympathomimetika => erweitern Bronchien
• kausal:
o Desensibilisierung => wiederholte Exposition mit kleinen Mengen => IgE zu IgG Switch => keine Mastzellreaktion mehr
o Omalizumab (Xolair®) => bindet an lösliche IgE-Antikörper => sinkt um 80-90%
Überempfindlichkeitsreaktionen Typ II Übersicht, klinische Beispiele
• ausgelöst durch Bindung von IgG an Zelloberflächen
• beinhaltet die Aktivierung von Komplement und Opsonierung durch C3b
• führt zu CDC und ADCC
• führt zu Gewebeschädigungen durch Exozytose (Phagozyten)
• kann zu Hämolytischer Anämie oder Thrombozytopenie führen
• kann auch durch Haptene vermittelt werden (z.B. Penicillin)
• Beispiele
o Transfusionskomplikationen (Reaktionen gegen Blutgruppen-Antigene)
o Glomerulonephritis (Reaktion gegen glomeruläre Basalmembran)
o Reaktion auf Penicillin
Überempfindlichkeitsreaktionen Typ III Übersicht, klinische Beispiele
• ausgelöst durch Bindung von IgG an lösliche Antigene
• Ablagerung von Antigen-IgG-Komplexen in Gefäßwänden oder Geweben
• dort Phagozytose und Aktivierung einer Entzündung
• Aktivierung des Komplementsystems
• Beispiele
o lokal:
- in den Glomeruli der Nieren ( Glomerulonephritis)
- in der Synovialmembran in den Gelenken ( rheumatoide Arthritis)
- in den Kapillaren der Haut ( Arthus-Reaktion=> Allergietest beim HNO Arzt)
o systemisch:
- Serumkrankheit => Reaktion auf Fremdserum => Antigen-AK-Komplexe
- ADAs(anti-drug antibodies) => gegen Proteinwirkstoffe => führt zu Überempfindlichkeitsreaktion => Schüttelfrost, Zytokin-Ausschüttung etc.
Was versteht man unter ADAs?
Anti-drug-antibodies => gegen Proteinwirkstoffe => führt zu Überempfindlichkeitsreaktion => Schüttelfrost, Zytokin-Ausschüttung etc.
Überempfindlichkeitsreaktionen Typ IV Übersicht, klinische Beispiele
• ausgelöst durch Aktivierung von TH1-Zellen
• "Hypersensibilität vom verzögerten Typ"
• Ablauf wie Immunreaktion auf Pathogene
• Erstkontakt führt zu Sensibilisierung (Bildung von T-Gedächtniszellen)
• Zweitkontakt führt zu Auslösereaktion => zelluläre Reaktion => länger als in wenigen Minuten
• Beispiele
o Tuberkulin-Reaktion: Tuberkulose Test => Hauttest mit Tuberkulin, einem Präparat, das aus flüssigen Mykobakterien-Kulturen filtriert wird. Tuberkulin ruft beim Einbringen in die Haut eine Reaktion mit sensibilisierten T-Lymphozyten hervor, die bei Kontakt mit Tuberkulose-Erregern gebildet werden
o Granulomatose
o Kontakt-Dermatitis
o Morbus Crohn
o chronisches Asthma
Was wird für die Gedächtniszellbildung unbedingt benötigt?
eine T-Zell-Proliferation!
Was versteht man unter "molecular mimicry"
Bekämpfung von Virusinfektion mit körperähnlichen Strukturen verläuft erfolgreich, aber aufgrund der Ähnlichkeit werden danach vermutlich körpereigene Strukturen bekämpft
Antizytokin
Stoffe, die Zytokinwirkung hemmen
Sind B-Zellen kultivierbar?
Nein, nicht für längere Zeit
Pharmazeutische Biologie
Forschung und Lehre mit Arzneistoffen biogenen Ursprungs, die aus den verschiedensten Organismen bzw. deren Zellen gewonnen werden, beispielsweise aus Pflanzen, aus Mikroorganismen, Menschen und Tieren
chemische Verbindungen, die von lebenden Organismen gebildet wurden und die in bestimmten Dosierungen als Reinsubstanzen oder in Substanzgemischen am menschlichen/ tierischen Körper angewendet werden um Krankheiten zu verhindern/ zu lindern/zu heilen
biogene Materialien, die natürliche Gemische von therapeutisch nutzbaren und/oder sensorisch als angenehm empfundenen Wirksubstanzen enthalten
Immunsystem
ein Abwehrsystem gegen körperfremde Stoffe => Oberflächenreaktion mit Pathogenen
ist eine Reaktion auf Fremdsubstanzen unabhängig davon, welche physiologischen oder pathophysiologischen Konsequenzen daraus resultieren
Fähigkeit von Mikroorganismen und Viren, das Immunsystem zu unterlaufen
Resistenz
Widerstandsfähigkeit des menschlichen Körpers gegen Krankheitserreger => Pathogen kann Zelle nicht infizieren
Substanzen, die dazu führen, dass Antikörper generiert werden
Oberflächen, die von Antikörpern "erkannt" werden, ein Antigen kann mehrere Epitope haben
Immunsystem kann "Selbst"- von "Fremd"-Antigenen unterscheiden und Reaktionen gegen Selbst-Antigene aktiv vermeiden
- Haut (wichtigstes), - Flimmerhaare, - Schleimhäute
- Säure im Magensaft, - Lysozym in Tränenflüssigkeit und Speichel
Enzym, dass Bakterienwand aufbricht => platzt auf
Immunsystem besteht aus:
- angeborenes (unspezifische) Immunsystem
- adaptives (spezifische) Immunsystem
Woraus bestehen sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem?
aus einer
-humoralen Komponente(im Blut aufhaltend) und einer
-zellulären Komponente (Die Zellen des Immunsystems)
Was sind Zytokine
Signalmoleküle => kleine Proteine, die von verschiedenen Zellen des Körpers produziert werden
und zur Kommunikation zwischen Immunzellen dienen; die wirken durch
Bindung an spezifische Zytokin-Rezeptoren
Zusammenhang besteht sowohl zeitlich als auch funktionell -> spez. Immunsystem von unspez. abhängig
aus einer großen Menge an abgestorbenen Granulozyten
Welche Zellen gehören zum unspez. Immunsystem? (zelluläre Komponente)
Makrophagen, Granulozyten, natürliche Killerzellen, dendritische Zelle
Komplement, Zytokine
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Lernkarten
MHC II Funktionen
• MHC II befindet sich auf allen Antigen-präsentierenden Zellen und B- Zellen
• MHC II präsentiert Peptide aus dem endozytotischen Weg, z.B. Vesikel von Lysosomen
• Präsentation von beladenen MHC II-Komplexen an CD4+-T-Zellen
• Konsequenz: Stimulation von
o Makrophagen zur Phagozytose und Inaktivierung von Bakterien (TH1)
o B-Zellen zur Produktion von Antikörpern (TH2)
MHC Genetik
MHC ist polygenisch
• jeder Mensch exprimiert 3x MHC I und 3x MHC II (haploider Chromsomensatz)
• der Mensch ist in der Regel heterozygot für jeder der MHC-I- und MHC-II-Allele
• TAP-Gene: TAP-Komplex assembliert Peptide mit MHC-Proteinen im ER
MHC ist polymorph (nicht-gleiche AS Sequenz): hoher Grad an Allel-Veriabilität in den einzelnen Genen (z.T. >400 Allele/Gen) pro Chromosom unterschiedlicher Satz
Warum sind die MHC so variabel?
um eine ausreichend Antigenpräsentation von Viren zu gewährleisten, da diese selbst sehr variabel sind aufgrund kurzer Generationszeiten und hoher Mutationsrate
Was versteht man unter einer allogenen Spende?
Fremdspende
Besonderheit bzgl. MHC in der Schwangerschaft
in der Plazenta sind kaum Zellen mit MHC, NK-Zellen töten normalerweise Zellen, die kaum MHC exprimieren, aber nicht in der Plazenta, da hier ein Zytokin-Milieu vorherrscht, dass immunsuppressiv wirkt
Aufbau T-Zell Rezeptor und B-Zell-Rezeptor
Transplantat-Abstoßung Prinzip
Alloreaktivität w [von *allo -], beschreibt die Stimulierung von T-Lymphocytendurch Nicht-Selbst-MHC-Moleküle und kennzeichnet die Erkennung allogener (allogen) MHC-Moleküle.
Was gilt bezüglich der Unterschiedlichkeit der DNA in den Körperzellen?
Die DNA ist in allen Körperzellen (nicht Keimbahnzellen!) gleich, ausgenommen die der B- & T-Zellen
Wodurch können T-Zellen so viele verschiedene Antigene erkennen?
durch Rekombination von Modulen (V, D, J, C) der TZR-
Gene während der T-Zell-Reifung im Thymus
C ist konstant, es gibt aber unterschiedliche davon
T-Zell-Aktivierung: Wieviele Signale sind nötig, welche Bestandteile sind beteiligt?
2 Signale
Wofür steht CTLA4?
Cytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4
Was konkurriert mit CD28 um die Bindung an B7.1/B7.2 (CD80/86)? Wie läuft das ganze ab?
CD28 ist ein kostimulatorisches Molekül für die T-Zellaktivierung, nach der Aktivierung wird es herunterreguliert, woraufhin CTLA-4 exprimiert wird, welches eine höhere Affinität zu B7.1/B7.2 (CD80/86) hat => inhibitorisches Signal
Wie werden CD4+ Zellen noch genannt, was ist ihre Funktion?
T-Helferzellen (TH1,TH2), Regulation der Immunantwort
Wie werden CD8+ Zellen noch genannt? Funktion?
Cytotoxische T-Zellen (TC): Erkennen virusinfizierte Zellen
T-Zell-Toleranz Mechanismus
Selektion in der Peripherie: Wenn T-Zellen in der Peripherie stark an Selbstantigene binden, so passiert gar nichts, da das B7-Signal fehlt, was nur von APC kommt, weshalb die selbsterkennenden Zellen dann absterben.
Wenn die Bindung jedoch schwach ist, wird die T-Zelle nicht getötet, sondern eine Anergie erfolgt => sie fahren das "System" runter und sind bei erneuter Expoisition nicht aktivierbar
Ciclosporin: Wirkmechanismus, Indikation
• potentes Immunsuppressivum (oral bioverfügbar), cyclisches Peptid, gebildet in Mikroorganismen
• bindet an intrazelluläre Immunophiline (Cyclophilin A)
• hemmt die Aktivität von NF-AT (nuclear factor of activated T-cells=> kann nicht mehr in den Zellkern) und verringert dadurch die Bildung von IL-2
• dadurch verringerte Proliferation von B-Zellen und T-Zellen
• zugelassen zur Prophyllaxe von Organtransplantat-Abstoßungen, auch bei chronischen Entzündungen, ist aber stark nephrotoxisch
Tacrolimus
• potentes Immunsuppressivum (oral bioverfügbar), makrozyklisches Polyketid
• bindet an intrazelluläre Immunophiline (FKBP)
• hemmt die Aktivität von NF-AT und verringert dadurch insbesondere die T-Zell-Proliferation => geringere Bildung von IL-2
• dadurch verringerte Proliferation von B-Zellen und T-Zellen
• zugelassen zur Prophyllaxe von Organtransplantat-Abstoßungen
Sirolimus (Rapamycin)
• potentes Immunsuppressivum (oral bioverfügbar)
• bindet an intrazelluläre Immunophiline (FKBP12)
• hemmt die Aktivität von mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) und verringert dadurch die Proliferation von B-Zellen und T-Zellen
• zugelassen zur Prophyllaxe von Organtransplantat-Abstoßungen
Immunophiline
Bei Immunophilinen handelt es sich um Proteine, die im Inneren tierischer wie auch pflanzlicher Zellen vorkommen.Bisher sind 7 humane Immunophiline bekannt. Sie sind in zahlreichen Organen zu finden.
Besondere Bedeutung erlangten Immunophiline im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus der Immunsuppressiva Ciclosporin und Tacrolimus, für die sie gleichsam als intrazelluläre Rezeptoren fungieren. Der Komplex aus Immunophilin und Immunsuppressivum löst eine Reaktionskaskade aus, die die Vermehrung der T-Zellen und damit die Immunantwort auf körperfremde Antigene hemmt. Von dieser Funktion lässt sich auch die Bezeichnung Immunophilin ableiten.
Was ist der wichtigste Wachstumfaktor bei der T-Zell-Proliferation(Aktivierung, bei CD4 und CD8)? Wie läuft die Proliferation ab?
IL-2
Erst Bindung der CD4+ T-Zelle an MHC II (bei CD8+ ist es MHC I), dann 2. Signal durch Bindung an B7, daraufhin durch IL-2 stimulierte klonale Proliferation, woraufhin je nach Zytokin-Umgebung eine Differenzierung in TH1, TH2 oder Gedächtniszellen erfolgt (bei CD8+ in cytotoxische T-Zellen (CTL) oder Gedächtniszellen)
TH1-Zellen: Funktion
- im Bild: aktivieren Makrophagen und auch dendritische Zellen (IFNγ, IL-12) => IL => selbstverstärkend zur Differenzierung
- aktivieren B-Zellen (IFNγ, IL-12)
TH2-Zellen: Funktionen
aktivieren B-Zellen (IL-4, IL-5) => Hauptfunktion
1. Antigen bindet an B-Zelle, Aufnahme in Zelle, Prozessieren, APC auf MHC2
2. TH2 oder TH1 bindet an B-Zelle -> TZR an MHC II, daraufhin Expression von CD40L um an CD40 der B-Zelle zu binden, und wie gewohnt CD28 an B7
3. TH1/TH2 sezerniert Zytokine wie z.B. IL 4/5
4. Zytokine binden an B-Zelle, Art des Zytokins ist entscheidend für den Antikörpertyp
Was ist IFNγ?
Interferon γ: antiviral, induziert aber auch die Expression von B7, MHC I und II auf B-Zellen und Makrophagen und eine höhere MHC II Oberflächendichte, um die APC auf den Zellen zu erhöhen
Erhöht zudem die IL-2 Rezeptordichte auf Tc-Zellen, erhöht die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen und fördert die Differenzierung von B-Zellen
Inhibiert zudem TH2-Zellen, wodurch die TH1-Immunantwort verstärkt wird
TH17
regulatorische T-Zellen, bei Psoriasis wichtig
Ablauf der CD8-Funktion
1. Bindung an MHC I mit TZR und B7 mit CD28 an die dendritischen Zellen
2. in der Peripherie ist nur noch MHC Bindung spezifisch an virusinfizierte Zellen nötig um Apoptose auszulösen
3. Sezernieren gespeicherte Vesikel in die infizierte Körperzelle, die die Apoptose-Kaskade auslösen
Was sind Plasmazellen? Was ist ihre Funktion
Plasmazellen sind Antikörper-produzierend B-Zellen, haben viel Endoplasmatisches Retikulum
Merkmale von Antikörpern, Wodurch wird nur ein spezifisches Antigen erkannt? Welche Funktion haben andere Regionen?
Glycoprotein
- durch die variable Region (V),welche in "relativ konstante" Framework-Regions (FR) und in Complementary Regions (CDR) unterteilt. Complementary Regions determinieren Variabilität und damit die Antigen-Spezifität, die eigentlichen Epitop-bindenden Bereiche eines AK werden durch die CDRs definiert => Variabilität ist in den CD-Regionen am größten
Der Fc-Teil ist für die Killerzell-Aktivierung und die Komplementaktivierung verantwortlich
1. Jeder Antikörper erkennt nur eine bestimmte Oberfläche (Epitop)
2. Jede B-Zelle produziert nur einen Antikörper mit einer festgelegten Spezifität
3. Der Pool (das Kollektiv) von B-Zellen repräsentiert Antikörper gegen mindestens 109 Oberflächen
4. Auf einem Antigen liegen meist mehrere verschiedene Epitope, d.h. es reagieren mehrere B-Zellen
5. diese B-Zellen proliferieren klonal, deshalb spricht man von einer polyklonalen B-Zell-Antwort bzw. polyklonalen Antikörper
6. monoklonale Antikörper sind also aus einem B-Zellklon, den man exprimentell isolieren kann (Hybridoma-Technik)
Womit kann man Antikörper spalten und was für Fragmente resultieren daraus?
mit Papain (Enzym), weil die Hinge-Region sehr proteolyseanfällig ist
- Fab Fragment (fragment antigen binding), haben nur eine Antigen-Bindungsstelle
Fc-Fragment (fragment constant region)
paratop
Oberfläche des AK
Epitop
Oberfläche des Antigens
B-Zell- Toleranz
Toleranz von Selbstantigenen ensteht für B-Zellen im Knochenmark
Welche Antikörper-Klassen gibt es?
IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, IgD
Aussehen AK-Klassen IgG, IgA und IgM
Avidität eines AK
bezeichnet die gesamte Stärke der Antigen-AK-Bindung, sie bezieht sich auf die Affinität der Paratop-Epitop-Bindungen und die Valenz des am Komplex beteiligten AK, die Bindungsenergie ist stark erhöht, wenn sich verschiedene Bindungen ausbilden. Daher ist die Avidität meist höher als die Affinität
ADCC
Antikörper vermittelte zell-abhängige Zytotoxizität -> Natürliche Killerzellen
Effektorfunktionen von AK
ADCC Antikörper vermittelte zell-abhängige Zytotoxizität)
CDC (Komplement-abhängige Zytotoxizität)
B-Zell-Variabilität
reifende B-Zellen durchlaufen die VDJ-Rekombination => Rekombination auf DNA-Ebene => Antikörper-Spezifität ist festgelegt
reife, ruhende B-Zellen produzieren IgM und IgD durch alternatives Spleißen auf RNA Ebene, wobei diese aus demselben Antikörper-Gen stammen
Was produzieren reife, ruhende B-Zellen hauptsächlich? Und was ändert sich diesbezüglich bei Aktivierung?
membrangebundene AK => B-Zellrezeptoren (BZR) => alternative Polyadenylierung auf RNA-Ebene
nach Aktivierung bei reifen, T-Zell unabhängig aktivierten B-Zellen : hauptsächlich Produktion von löslichen AK alternative Polyadenylierung auf RNA-Ebene
bei reifen, T-Zell abhängig aktivierten B-Zellen: B-Zellen durchlaufen einen Isotyp-Wechsel zu IgG, IgE oder IgA => Rekombination auf DNA-Ebene
Wodurch wird eine IgM Sezernierung verursacht?
Durch das Binden von Antigenen an B-Zellen, die die BZRs quervernetzen können
Wodurch geschieht ein Wechsel der Antikörperklasse?
durch Rekombination der genomischen DNA => irreversibler Prozess
