Entzündung

β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)

bei Asthma/COPD

Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen

β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)

bei Asthma/COPD

Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen

β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)

bei Asthma/COPD

Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen

β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)

bei Asthma/COPD

Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen

N-quartäre Parasympatholytika

in Kombination mit β2-Rezeptor-Agonisten bei Asthma, COPD

Muscarinrezeptor-Antagonisten: N-quartäre Parasympatholytika

muss quart. Stickstoff haben um konstant geladen zu sein und nicht ins ZNS zu kommen

in Kombination mit β2-Rezeptor-Agonisten

Lipidmediatoren, die aus Arachidonsäure (AA) durch enzymatische Umwandlung entstehen.

• Zwei Typen von Leukotrienen (LT):

a) LTB4
b) Cysteinyl-LT C4, D4, E4.

• Schlüsselenzym der Leukotriensynthese

• katalysiert Umwandlung von AA in LTA4

• antagonisieren die Wirkung von Cys-LTs am Cys-LT-Rezeptor:

• Hemmung der Bronchokonstriktion, leicht entzündungshemmend.

• additive klinische Wirkung mit Glucocorticoiden

• Add-on-Therapie bei leichtem bis mittelschwerem Asthma

insbesondere bei Kindern, bis Pubertät bei jungen wirksamer, danach nicht mehr

Bronchodilatator: Cys-LT-Rezeptorantagonisten

bei Asthma/COPD

• perorale Applikation

• HWZ: 3-6 Std.

• Metabolismus via CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9.

Bronchodilatator: 5-Lipoxygenaseinhibitor 

keine Wirkung an Cys-LT-Rezeptor

• bindet an Eisen im aktiven Zentrum der 5-Lipoxygenase

Bronchodilatator: Phosphodiesterasehemmer

• steigern cAMP Konzentration durch die durch Blockade von Adenosin-Rezeptoren

• in höheren Konz.: hemmen Phosphodiesterasen (Steigerung der cAMP-Konz.) 

Effekte:

• Steigerung der mukoziliären Clearance

• Hemmung der Eosinophilen-Einwanderung in Lunge

• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren und Zytokinen aus Leukozyten

• Verringerung der T-Helfer und T-Suppressorzellen in Bronchialschleimhaut

• Abschwächung der asthm. Sofort- und Spätreaktion

• vollst. Resorpt.

• Eliminationskinetik interindividuell unterschiedlich

• geringe therapeutische Breite! -> TDM

• Metabolismus: CYP1A2; 1-Methyl- und 1,3-Dimethylharnsäure, Methylxanthin als aktiver Metabolit

• prophylaktische Anwendung

• WS verhindern die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen, Prostaglandinen, und Platelet-activating Factor (PAF).

• hemmen Histamin-vermittelte Sofort- und LT-vermittelte Spätreaktion

• Wirkmechanismus unbekannt!

• polare Struktur! keine perorale Applikation → Aerosole (BV 8-10%), kein Metabol.

• Carboxylgruppen beider WS können in gleiche Räumliche Lage gebracht werden

NICHT bei akutem Asthmaanfall, Dauertherapie zur Prophylaxe!!!!!

• hemmen Histamin-vermittelte Sofort- und LT-vermittelte Spätreaktion 

• Wirkmechanismus unbekannt! 

• polare Struktur! keine perorale Applikation → Aerosole (BV 8-10%), kein Metabol. 

• Carboxylgruppen beider WS können in gleiche Räumliche Lage gebracht werden

NICHT bei akutem Asthmaanfall, Dauertherapie zur Prophylaxe!!!!!

• H1-Antagonist, aber keine signifikante Effekte bei akuten Anfällen (auch andere nicht!)
• hemmt Mediatorfreisetzung. zusätzlich. Mechanismus unbekannt

• perorale Applikation, gute Resorption, gute BV.

• aktive Metaboliten

nur lokal am Auge (Augentropfen bei allergischen Reaktionen)

• vaskuläre und zelluläre Prozesse

• Antigen-spezifische und unspezifische Prozesse

• Fieber

Beteiligte Zellen:

• Epithelzellen

• immunkomptetente Zellen: B- und T-Lymphoyzten, Monozyten/Makrophagen, Granulozyten.

Bedeutung der Entzündung:

a) physiologisch wichtig um Noxen zu entfernen.

b) fehlgeleitete Entzündung → Erkrankungen!

Entzündliche Erkrankungen:

• Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis

• Asthma

• Atherosklerose

• neurodegenerative Erkrankungen (M. Alzheimer, M. Parkinson)

1. Aktivierung von Enzymen, die Entzündungsmediatoren produzieren (5-Lipoxygenase, NADPH-Oxidase)
2. Aktivierung von Signaltransduktionsmolekülen (p38 MAPK, NFκB)
3. Induktion der Expression von Enzymen die Entzündungsmediatoren produzieren
(induzierbare NO-Synthase zur NO Produktion, Cyclooxygenase zur Produktion von Prostaglandinen)
4. Induktion der Cytokin-Expression und –Freisetzung (TNFalpha, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23)
5. Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus zellulären Speichern (Histamin, Proteasen)

potenter entzündungshemmender endogener Wirkstoff (1936) → ABER: Nebenwirkungen, insb. wegen mineralocorticoider Wirkung

Ziel: Strukturmodifikationen um Nebenwirkungen (insb. bei Langzeitanwendung) zu reduzieren!
Problem: gelingt nur für mineralocorticoide NW, Glucocorticoid-Rezeptorvermittelte sind (bis heute) nicht vermeidbar

Therapeutischer Nutzen: entzündungshemmende und immunsupprimierende Eigenschaften.
Tendenz: topisch und lokal-wirkende Glucocorticoide mit systemischer Instabilität (z.B. Atemwegserkrankungen, Magen-Darm-Trakt, Haut)

Expression entzündungsfördernder Gene wird supprimiert

Expression entzündungshemmender Gene wird gefördert

a) Transrepression: Glucocorticoid verhindert die Bindung von NFκB an die DNA („Tethering“):

Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligandgebundener Glcucorticoid-Rezeptor bindet direkt an NFκB → keine Interaktion des NFκB mit der DNA.

b) Transaktivierung: Glucocorticoid induziert die Expression von IκB: Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptor transloziert in den Zellkern → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptors bindet an DNA und induziert die Expression des IκB.

Zielsetzung: „Dissoziierende Glucocorticoide“ = Wirkstoffe mit stark transrepressiver Wirkung und wenig transaktivierender Wirkung. → Geringere NW, da weniger Effekte über Genexpression entfaltet werden.

orange: OH Brücke nicht nötig, sehr lang

dunkelgrün: nicht essentiell

zahlreiche H-Brücken der Carbonyl-O und OH-Gruppen-Atomen und hydrophobe Wechselwirkungen des Steroidgrundgerüst mit Rezeptor