Entzündung
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Clenbuterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Reproterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Terbutalin
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Fenoterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Tiotropiumbromid
N-quartäre Parasympatholytika
in Kombination mit β2-Rezeptor-Agonisten bei Asthma, COPD
Ipratropiumbromid
Muscarinrezeptor-Antagonisten: N-quartäre Parasympatholytika
muss quart. Stickstoff haben um konstant geladen zu sein und nicht ins ZNS zu kommen
in Kombination mit β2-Rezeptor-Agonisten
Leukotriene
Lipidmediatoren, die aus Arachidonsäure (AA) durch enzymatische Umwandlung entstehen.
• Zwei Typen von Leukotrienen (LT):
a) LTB4
b) Cysteinyl-LT C4, D4, E4.
5-Lipoxygenase
• Schlüsselenzym der Leukotriensynthese
• katalysiert Umwandlung von AA in LTA4
Biosynthese der Leukotriene STEX
Wirkungen der Leukotrienen STEX
Leukotrien-vermittelte Erkrankungen und deren Inzidenz bei Frauen und Männern
Cys-LT(Leukotrien)-Rezeptorantagonisten
• antagonisieren die Wirkung von Cys-LTs am Cys-LT-Rezeptor:
• Hemmung der Bronchokonstriktion, leicht entzündungshemmend.
• additive klinische Wirkung mit Glucocorticoiden
• Add-on-Therapie bei leichtem bis mittelschwerem Asthma
insbesondere bei Kindern, bis Pubertät bei jungen wirksamer, danach nicht mehr
Montelukast: HWZ, Applikation, Metabolismus
Bronchodilatator: Cys-LT-Rezeptorantagonisten
bei Asthma/COPD
• perorale Applikation
• HWZ: 3-6 Std.
• Metabolismus via CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9.
Zileuton
Bronchodilatator: 5-Lipoxygenaseinhibitor
keine Wirkung an Cys-LT-Rezeptor
• bindet an Eisen im aktiven Zentrum der 5-Lipoxygenase
Theophyllin
Bronchodilatator: Phosphodiesterasehemmer
• steigern cAMP Konzentration durch die durch Blockade von Adenosin-Rezeptoren
• in höheren Konz.: hemmen Phosphodiesterasen (Steigerung der cAMP-Konz.)
Effekte:
• Steigerung der mukoziliären Clearance
• Hemmung der Eosinophilen-Einwanderung in Lunge
• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren und Zytokinen aus Leukozyten
• Verringerung der T-Helfer und T-Suppressorzellen in Bronchialschleimhaut
• Abschwächung der asthm. Sofort- und Spätreaktion
• vollst. Resorpt.
• Eliminationskinetik interindividuell unterschiedlich
• geringe therapeutische Breite! -> TDM
• Metabolismus: CYP1A2; 1-Methyl- und 1,3-Dimethylharnsäure, Methylxanthin als aktiver Metabolit
Hemmstoffe der Mediatorfreisetzung: Anwendung, WM
• prophylaktische Anwendung
• WS verhindern die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen, Prostaglandinen, und Platelet-activating Factor (PAF).
Cromoglicinsäure
• hemmen Histamin-vermittelte Sofort- und LT-vermittelte Spätreaktion
• Wirkmechanismus unbekannt!
• polare Struktur! keine perorale Applikation → Aerosole (BV 8-10%), kein Metabol.
• Carboxylgruppen beider WS können in gleiche Räumliche Lage gebracht werden
NICHT bei akutem Asthmaanfall, Dauertherapie zur Prophylaxe!!!!!
Nedocromil
• hemmen Histamin-vermittelte Sofort- und LT-vermittelte Spätreaktion
• Wirkmechanismus unbekannt!
• polare Struktur! keine perorale Applikation → Aerosole (BV 8-10%), kein Metabol.
• Carboxylgruppen beider WS können in gleiche Räumliche Lage gebracht werden
NICHT bei akutem Asthmaanfall, Dauertherapie zur Prophylaxe!!!!!
Ketotifen
• H1-Antagonist, aber keine signifikante Effekte bei akuten Anfällen (auch andere nicht!)
• hemmt Mediatorfreisetzung. zusätzlich. Mechanismus unbekannt
• perorale Applikation, gute Resorption, gute BV.
• aktive Metaboliten
Lodoxamid-Trometamol
nur lokal am Auge (Augentropfen bei allergischen Reaktionen)
Entzündung Definition
„Eine vom Bindegewebe und den Blutgefäßen auf äußere Reize hin ausgehende Reaktion mit dem Ziel die Noxe zu eliminieren, zu inaktivieren und Gewebeschädigung zu reparieren“
Entzündungskaskade und beteiligte Mediatoren
Komponenten und Bedeutung der Entzündung: Beteiligte Zellen, Funktion der Entzündung, entzündliche Erkrankungen
• vaskuläre und zelluläre Prozesse
• Antigen-spezifische und unspezifische Prozesse
• Fieber
Beteiligte Zellen:
• Epithelzellen
• immunkomptetente Zellen: B- und T-Lymphoyzten, Monozyten/Makrophagen, Granulozyten.
Bedeutung der Entzündung:
a) physiologisch wichtig um Noxen zu entfernen.
b) fehlgeleitete Entzündung → Erkrankungen!
Entzündliche Erkrankungen:
• Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis
• Asthma
• Atherosklerose
• neurodegenerative Erkrankungen (M. Alzheimer, M. Parkinson)
Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Schaubild)
Mechanismen der Freisetzung von Entzündungsmediatoren
1. Aktivierung von Enzymen, die Entzündungsmediatoren produzieren (5-Lipoxygenase, NADPH-Oxidase)
2. Aktivierung von Signaltransduktionsmolekülen (p38 MAPK, NFκB)
3. Induktion der Expression von Enzymen die Entzündungsmediatoren produzieren
(induzierbare NO-Synthase zur NO Produktion, Cyclooxygenase zur Produktion von Prostaglandinen)
4. Induktion der Cytokin-Expression und –Freisetzung (TNFalpha, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23)
5. Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus zellulären Speichern (Histamin, Proteasen)
Akute und chronische Entzündung
Entzündung: Chronische Entzündung oder Auflösung (Schaubild)
Lipidmediatoren der Entzündung und der Auflösung
Enzyme der Lipidmediatorbildung
Therapeutische Strategien der Entzündungshemmung Übersicht
Cortison: Wirkung, NW, therapeutischer Nutzen
potenter entzündungshemmender endogener Wirkstoff (1936) → ABER: Nebenwirkungen, insb. wegen mineralocorticoider Wirkung
Ziel: Strukturmodifikationen um Nebenwirkungen (insb. bei Langzeitanwendung) zu reduzieren!
Problem: gelingt nur für mineralocorticoide NW, Glucocorticoid-Rezeptorvermittelte sind (bis heute) nicht vermeidbar
Therapeutischer Nutzen: entzündungshemmende und immunsupprimierende Eigenschaften.
Tendenz: topisch und lokal-wirkende Glucocorticoide mit systemischer Instabilität (z.B. Atemwegserkrankungen, Magen-Darm-Trakt, Haut)
Molekulare Grundlagen der Glucocorticoid-Wirkung
Expression entzündungsfördernder Gene wird supprimiert
Expression entzündungshemmender Gene wird gefördert
Aktivierung von NFκB
Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung der Glucocorticoide
Genomische Wirkung der GC
a) Transrepression: Glucocorticoid verhindert die Bindung von NFκB an die DNA („Tethering“):
Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligandgebundener Glcucorticoid-Rezeptor bindet direkt an NFκB → keine Interaktion des NFκB mit der DNA.
b) Transaktivierung: Glucocorticoid induziert die Expression von IκB: Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptor transloziert in den Zellkern → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptors bindet an DNA und induziert die Expression des IκB.
Zielsetzung: „Dissoziierende Glucocorticoide“ = Wirkstoffe mit stark transrepressiver Wirkung und wenig transaktivierender Wirkung. → Geringere NW, da weniger Effekte über Genexpression entfaltet werden.
Hemmung der NFκB-Aktivierung durch Glucocorticoide
Biosynthese der Steroidhormone
Strukturmerkmale und Effekte von Cortison
Bindung eines Glucocorticoids (Dexamethason) an den GC-Rezeptor
orange: OH Brücke nicht nötig, sehr lang
dunkelgrün: nicht essentiell
zahlreiche H-Brücken der Carbonyl-O und OH-Gruppen-Atomen und hydrophobe Wechselwirkungen des Steroidgrundgerüst mit Rezeptor
SAR GC
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Cartes-fiches
Interaktion von ASS und Salicylsäure mit COX-1
ASS Metabolismus
ASS als Thrombozytenaggregationshemmer
Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht und ASS: Dosierung und Wirkung
Wie werden Anthranilsäurederivate genannt?
Fenamate = Aza-Analoge der Salicylsäure
Flufenaminsäure
NSAR: Fenamat (Anthranilsäurederivat)
• nur noch topisch!
• gute analgetische Eigenschaften
• bei Rheuma: ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
Etofenamat
NSAR: Fenamat (Anthranilsäurederivat)
• topisch und parenteral!
• wird teilweise zu Flufenaminsäure metabolisiert.
Diclofenac: BV, WM, Indikation
NSAR: Phenylessigsäurederivat
• hemmt COX-1 und -2; leichte Präferenz für COX-2
• BV = 50%; ausgeprägter First-Pass-Effekt
• Metabolite: hydroxylierte Produkte (3´-, 4´-, 5´-, 5-OH), vorwiegend am Dichlophenylrest, CYP2C9 und CYP3A4; Metabolite weitgehend inaktiv.
• Konjugation mit Glucuronsäure: teilweise Spaltung im Dünndarm Rückresorption (enterohepatischer Kreislauf).
Anwendung: insb. bei Sportverletzungen, RA
Aceclofenac
NSAR: Phenylessigsäurederivat
• Ester des Diclofenac (Prodrug): schnellere / verbesserte Resorption und geringerer Metabolismus als Diclofenac.
• gute Klinische Wirksamkeit bei rheumatischen Erkrankungen (COX-Hemmung?)
Indometacin: NW, Metabolisierung, HWZ
NSAR: Heteroarylessigsäureester
• sehr potenter COX-Hemmer (vorwiegend COX-1)
•starke gastrointestinale NW
• intensive Metabolisierung: O-Desmethylierung und Desbenzoylierung; Glucuronidierung
• enterohepatischer Kreislauf (interindividuell unterschiedlich: HWZ = 4 – 11 Std.)
Acemetacin
NSAR: Heteroarylessigsäureester
Ester des Indometracins (Prodrug) zur (gedachten)Vermeidung GIT-NW.
Nabumeton: HWZ, Metabolismus
NSAR: Heteroarylessigsäureester
• Prodrug! Esterspaltung (in der Leber) führt zu 6-Methoxy-2-naphthylacetat (6-MNA = „Nor-Naproxen“).
• lange HWZ: 22 h (Naproxen nur 14 h)
Felbinac
NSAR: Heteroarylessigsäureester
nur externe Anwendung
Bufexamac
NSAR: Heteroarylessigsäureester
nur externe Anwendung
Wie nennt man Arylpropionsäure-Derivate noch? Eigenschaften
Profene
• α-Methyl-substituierte Arylessigsäurederivate
• chiral! Eudysmisches Verhältnis (COX) teilweise > 100.
• Ibuprofen und Tiaprofensäure als Racemate.
Ibuprofen: WM, BV
NSAR: Arylpropionsäure-Derivate (Profene)
• im Organismus: R-Enantiomer wird in S-Enatiomer (= Eutomer) invertiert.
• schwacher COX-Hemmer
• schnelle Resorption, starker First-Pass: 50% BV
Ketoprofen
NSAR: Arylpropionsäure-Derivate (Profene)
als Racemat und als Dexketoprofen (= S-Enantiomer)
Naproxen: HWZ
NSAR: Arylpropionsäure-Derivate (Profene)
Naproxen besitzt große therap. Bedeutung in USA, lange HWZ (14 Std.)
Tiaprofensäure
NSAR: Arylpropionsäure-Derivate (Profene)
Oxicame: Struktur, HWZ
• Amide der 1,2-Benzothiazin-3-Carbonsäure
• vinyloge Carbonsäuren (schwach sauer: pKa ca. 5-6)
• gute COX-Hemmer
• teilw. relativ lange HWZ: 20-50 h
Piroxicam: HWZ, Metabolismus
NSAR: Oxicam
• HWZ = 5 Std.
• Metabolismus: p-Hydroxylierung am Pyrimidinring und Glucoronidierung (Metaboliten sind inaktiv)
Meloxicam
NSAR: Oxicam
• Präferenz für COX-2
• intensiver Metabolismus
Lornoxicam: HWZ
NSAR: Oxicam
• kurze biolog. HWZ (3-5 h)
• p-Hydroxylierung am Pyrimidinring
Coxibe
• Selektive/präferentielle COX-2 Inhibitoren
• nicht (kaum) sauer!
• fünfgliedriger Heteroxyclus mit vicinalen Phenylresten („Micky-Maus“): Pyrrol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyrazol.
• Hohe COX-2 Selektivität: p-Subst. eines Phenylrests mit Methylsulfonyl- oder Sulfonamid-gruppe. erst COX2 selektiv wenn an Sulfon noch CH3 o. Amid ist
• weniger ulcerogen als andere NSAR
• Verschiebung des Thromboxan/Prostaglandin-GGW zu Thromboxan: erhöhtes Risiko kardiovaskulärer NW.
Celecoxib
NSAR: Coxibe
• geringe COX-2-Selektivität, aber starke und langanhaltende Bindung an COX-2!
• hemmt CYP2D6
Parecoxib
NSAR: Coxibe
• parenterale Applikation! Prodrug: in der Leber Umwandlung zu Valdecoxib.
Etoricoxib: HWZ
NSAR: Coxibe
• sehr hohe COX-2 Selektivität
• HWZ = 22 Std.
COX1/ COX 2: Arachidonsäure gebunden, Coxibe drin
Phenylbutazon: Indikation
NSAR: Pyrazolidindione
• häufig Nebenwirkungen, heute geringe Bedeutung
• Indikation: Morbus Bechterew, akuter Gichtanfall
• Max. 1 Woche
•pKa = 4,5
Nichtsteroidale Analgetika
• gute analgetische und antipyretische Wirkung wie NSAR
• ABER: geringe entzündungshemmende Aktivität
• analgetische Effekte eventuell durch COX-Hemmung(?) Wirkmechanismus unklar
• COX-Hemmung via Reduktion des Eisen im aktiven Zentrum der COX (bei hohen Peroxidspiegeln (= Entzündung): keine Aktivität!) nur bei niedrigen Peroxidspiegeln!
Anilin-Derivat: Paracetamol
Pyrazolinone: Phenazon, Propyphenazon, Metamizol
Paracetamol: Wirkung, BV, HWZ, Ausscheidung
nichtsteroidales Analgetikum
gut antipyretisch, schlecht analgetisch, KEINE entzündungshemmende Eigenschaften
- kann Babys ab 4 Wochen gemacht werden
• Wirkungsmechanismus: unklar!
1. COX-Hemmung: stark umstritten! Hypothese: Paracetamol hemmt die COX bei niedrigen Peroxidspiegeln (z.B. im ZNS = Fiebersenkung) nicht aber im entzündeten Gewebe, wo Peroxidtonus hoch ist).
2. Desacetylierung und Umwandlung zu 4-Hydroxyphenyl-arachidonylamid:
• COX-Inhibitor
• Aktivator von Vanilloid-Rezeptorsubtyp 1 (TRPV1),
• Anandamidaufnahme-Hemmung (Anandamid aktiviert CB1-Rezeptoren)
• BV = 70-90% (First-Pass-Metabolismus)
• kurze HWZ: 2 Std.
• Ausscheidung: 80% über die Leber: Konjugation mit Glucuronsäure und Schwefelsäure, oder Cystein und Glycin.
• N-Hydroxylierung in der Leber: Umwandlung zu hepatotoxischem N-Acetyl-pbenzochinonimin: reagiert als Elektrophil mit Nukleophilen (z.B. mit SH-Gruppen)
→ bei ausreichender Aktivität der Glutathion-S-Transferase (GST) erfolgt Entgiftung durch Konjugation mit Glutathion. → bei unzureichender GST-Aktivität kann reaktives Intermediärprodukt mit Proteinen interagieren und zu Lebernekrosen führen.
Metabolismus von Paracetamol
Pyrazolinone: Grundstruktur
• Gemeinsame Grundstruktur: 1,5-Dimethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-pyrazol-3-on.
• Variation an Pos. 4.
• ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis.
• relativ stark analgetisch
Phenazon: HWZ, Metabolismus
Pyrazolinon: Analgetikum
• erstmals 1884
• vollständige Resorption
• HWZ: stark schwankend: 5 – 35 Std.
• Metabolismus (Leber): 4-Hydroxy- und 3-Hydroxymethyl-Derivate (inaktiv, CYPabhängig) und Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat; renale Elimination.
Propyphenazon: HWZ
Pyrazolinon: Analgetikum
sehr kurze HWZ: 2 Std. (hoher First-Pass-Effekt)
an Propy Hydroxylierung durch CYP
Metamizol-Na: Löslichkeit, Metabolit, Applikation
Pyrazolinon: Analgetikum
Prodrug
• wasserlöslich; parenteral zur iv.-Injektion (50%-ige Lösung)
• Aktiver Hauptmetabolit: 4-Methylamino-Antipyrin
• nach oraler Applikation gelangt kein Metamizol ins Plasma, da es sofort zerfällt -> aktiver Metabolit macht Wirkung aus
Tabletten, parenteral etc.
Gicht-Therapeutika WM
Colchicin WM Schaubild
Gründe für erhöhte Harnsäurekonzentration im Blut
1. erhöhte Bildung im Intermediärstoffwechsel
2. verminderte Ausscheidung (meistens)
3. NW von Zytostatika
Gicht Therapiekonzept
- Behandlung des akuten Gichtanfalls und
- Basisbehandlung: Senkung der Harnsäurekonzentration
