Entzündung
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Clenbuterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Reproterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Terbutalin
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Fenoterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Tiotropiumbromid
N-quartäre Parasympatholytika
in Kombination mit β2-Rezeptor-Agonisten bei Asthma, COPD
Ipratropiumbromid
Muscarinrezeptor-Antagonisten: N-quartäre Parasympatholytika
muss quart. Stickstoff haben um konstant geladen zu sein und nicht ins ZNS zu kommen
in Kombination mit β2-Rezeptor-Agonisten
Leukotriene
Lipidmediatoren, die aus Arachidonsäure (AA) durch enzymatische Umwandlung entstehen.
• Zwei Typen von Leukotrienen (LT):
a) LTB4
b) Cysteinyl-LT C4, D4, E4.
5-Lipoxygenase
• Schlüsselenzym der Leukotriensynthese
• katalysiert Umwandlung von AA in LTA4
Biosynthese der Leukotriene STEX
Wirkungen der Leukotrienen STEX
Leukotrien-vermittelte Erkrankungen und deren Inzidenz bei Frauen und Männern
Cys-LT(Leukotrien)-Rezeptorantagonisten
• antagonisieren die Wirkung von Cys-LTs am Cys-LT-Rezeptor:
• Hemmung der Bronchokonstriktion, leicht entzündungshemmend.
• additive klinische Wirkung mit Glucocorticoiden
• Add-on-Therapie bei leichtem bis mittelschwerem Asthma
insbesondere bei Kindern, bis Pubertät bei jungen wirksamer, danach nicht mehr
Montelukast: HWZ, Applikation, Metabolismus
Bronchodilatator: Cys-LT-Rezeptorantagonisten
bei Asthma/COPD
• perorale Applikation
• HWZ: 3-6 Std.
• Metabolismus via CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9.
Zileuton
Bronchodilatator: 5-Lipoxygenaseinhibitor
keine Wirkung an Cys-LT-Rezeptor
• bindet an Eisen im aktiven Zentrum der 5-Lipoxygenase
Theophyllin
Bronchodilatator: Phosphodiesterasehemmer
• steigern cAMP Konzentration durch die durch Blockade von Adenosin-Rezeptoren
• in höheren Konz.: hemmen Phosphodiesterasen (Steigerung der cAMP-Konz.)
Effekte:
• Steigerung der mukoziliären Clearance
• Hemmung der Eosinophilen-Einwanderung in Lunge
• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren und Zytokinen aus Leukozyten
• Verringerung der T-Helfer und T-Suppressorzellen in Bronchialschleimhaut
• Abschwächung der asthm. Sofort- und Spätreaktion
• vollst. Resorpt.
• Eliminationskinetik interindividuell unterschiedlich
• geringe therapeutische Breite! -> TDM
• Metabolismus: CYP1A2; 1-Methyl- und 1,3-Dimethylharnsäure, Methylxanthin als aktiver Metabolit
Hemmstoffe der Mediatorfreisetzung: Anwendung, WM
• prophylaktische Anwendung
• WS verhindern die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen, Prostaglandinen, und Platelet-activating Factor (PAF).
Cromoglicinsäure
• hemmen Histamin-vermittelte Sofort- und LT-vermittelte Spätreaktion
• Wirkmechanismus unbekannt!
• polare Struktur! keine perorale Applikation → Aerosole (BV 8-10%), kein Metabol.
• Carboxylgruppen beider WS können in gleiche Räumliche Lage gebracht werden
NICHT bei akutem Asthmaanfall, Dauertherapie zur Prophylaxe!!!!!
Nedocromil
• hemmen Histamin-vermittelte Sofort- und LT-vermittelte Spätreaktion
• Wirkmechanismus unbekannt!
• polare Struktur! keine perorale Applikation → Aerosole (BV 8-10%), kein Metabol.
• Carboxylgruppen beider WS können in gleiche Räumliche Lage gebracht werden
NICHT bei akutem Asthmaanfall, Dauertherapie zur Prophylaxe!!!!!
Ketotifen
• H1-Antagonist, aber keine signifikante Effekte bei akuten Anfällen (auch andere nicht!)
• hemmt Mediatorfreisetzung. zusätzlich. Mechanismus unbekannt
• perorale Applikation, gute Resorption, gute BV.
• aktive Metaboliten
Lodoxamid-Trometamol
nur lokal am Auge (Augentropfen bei allergischen Reaktionen)
Entzündung Definition
„Eine vom Bindegewebe und den Blutgefäßen auf äußere Reize hin ausgehende Reaktion mit dem Ziel die Noxe zu eliminieren, zu inaktivieren und Gewebeschädigung zu reparieren“
Entzündungskaskade und beteiligte Mediatoren
Komponenten und Bedeutung der Entzündung: Beteiligte Zellen, Funktion der Entzündung, entzündliche Erkrankungen
• vaskuläre und zelluläre Prozesse
• Antigen-spezifische und unspezifische Prozesse
• Fieber
Beteiligte Zellen:
• Epithelzellen
• immunkomptetente Zellen: B- und T-Lymphoyzten, Monozyten/Makrophagen, Granulozyten.
Bedeutung der Entzündung:
a) physiologisch wichtig um Noxen zu entfernen.
b) fehlgeleitete Entzündung → Erkrankungen!
Entzündliche Erkrankungen:
• Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis
• Asthma
• Atherosklerose
• neurodegenerative Erkrankungen (M. Alzheimer, M. Parkinson)
Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Schaubild)
Mechanismen der Freisetzung von Entzündungsmediatoren
1. Aktivierung von Enzymen, die Entzündungsmediatoren produzieren (5-Lipoxygenase, NADPH-Oxidase)
2. Aktivierung von Signaltransduktionsmolekülen (p38 MAPK, NFκB)
3. Induktion der Expression von Enzymen die Entzündungsmediatoren produzieren
(induzierbare NO-Synthase zur NO Produktion, Cyclooxygenase zur Produktion von Prostaglandinen)
4. Induktion der Cytokin-Expression und –Freisetzung (TNFalpha, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23)
5. Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus zellulären Speichern (Histamin, Proteasen)
Akute und chronische Entzündung
Entzündung: Chronische Entzündung oder Auflösung (Schaubild)
Lipidmediatoren der Entzündung und der Auflösung
Enzyme der Lipidmediatorbildung
Therapeutische Strategien der Entzündungshemmung Übersicht
Cortison: Wirkung, NW, therapeutischer Nutzen
potenter entzündungshemmender endogener Wirkstoff (1936) → ABER: Nebenwirkungen, insb. wegen mineralocorticoider Wirkung
Ziel: Strukturmodifikationen um Nebenwirkungen (insb. bei Langzeitanwendung) zu reduzieren!
Problem: gelingt nur für mineralocorticoide NW, Glucocorticoid-Rezeptorvermittelte sind (bis heute) nicht vermeidbar
Therapeutischer Nutzen: entzündungshemmende und immunsupprimierende Eigenschaften.
Tendenz: topisch und lokal-wirkende Glucocorticoide mit systemischer Instabilität (z.B. Atemwegserkrankungen, Magen-Darm-Trakt, Haut)
Molekulare Grundlagen der Glucocorticoid-Wirkung
Expression entzündungsfördernder Gene wird supprimiert
Expression entzündungshemmender Gene wird gefördert
Aktivierung von NFκB
Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung der Glucocorticoide
Genomische Wirkung der GC
a) Transrepression: Glucocorticoid verhindert die Bindung von NFκB an die DNA („Tethering“):
Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligandgebundener Glcucorticoid-Rezeptor bindet direkt an NFκB → keine Interaktion des NFκB mit der DNA.
b) Transaktivierung: Glucocorticoid induziert die Expression von IκB: Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptor transloziert in den Zellkern → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptors bindet an DNA und induziert die Expression des IκB.
Zielsetzung: „Dissoziierende Glucocorticoide“ = Wirkstoffe mit stark transrepressiver Wirkung und wenig transaktivierender Wirkung. → Geringere NW, da weniger Effekte über Genexpression entfaltet werden.
Hemmung der NFκB-Aktivierung durch Glucocorticoide
Biosynthese der Steroidhormone
Strukturmerkmale und Effekte von Cortison
Bindung eines Glucocorticoids (Dexamethason) an den GC-Rezeptor
orange: OH Brücke nicht nötig, sehr lang
dunkelgrün: nicht essentiell
zahlreiche H-Brücken der Carbonyl-O und OH-Gruppen-Atomen und hydrophobe Wechselwirkungen des Steroidgrundgerüst mit Rezeptor
SAR GC
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Lernkarten
Ciclesonid
Glucocorticoide für die pulmonale Applikation
Halogenfreie GC
Prednyliden
Halogenfreie Glucocorticoide
Methylprednisolon
Halogenfreie GC
Desonid
Halogenfreie GC
Deflazacort
Halogenfreie GC
Rimexolon
Halogenfreie GC
Übersicht GC für pulmonale Applikation: Strukturen
pulmonal meist Ketal oder Acetal, nicht zuu lipophil wg. H2O löslichkeit
Monofluorierte Prednisolon-Derivate mit zusätzlicher OH Gruppe an C16 und Ketalisierung
Monofluorierte Prednisolon-Derivate an C6 und C9
An C6 und C9 difluorierte Wirkstoffe
Chlorierte Glucocorticoide
Immunsuppression bei Langzeitanwendung kompliziert => Pilzinfekt., Wassereinlagerung vetc.
Basistherapeutika (Disease-modifying antirheumatic drugs = DMARDs): bei welchen Krankheiten, Auswirkung, WS-Klassen
hauptsächlich bei Rheuma, aber auch bei Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn
• führen bei rheumatoider Arthritis mittelfristig:
- zur Remission der Grunderkrankung
- zur Reduktion der Gelenkdestruktion
• Angriff an versch. Stellen der Entzündungskaskade
• Wirkungseintritt erst nach mehreren Monaten; Wirkung hält nach Absetzen etwas an.
• bei längerer Anwendung: Nebenwirkungen Wirkstoffe
1. Immunmodulatoren
2. Diverse Wirkstoffe
3. Immunbiologika (Biologicals)
Was bedeutet Remission?
Remission bedeutet, dass die Krankheit heruntergefahren wird
Angriffspunkte der DMARDs
blau:
CsA:Immunsuppressivum => Polypeptid bindet an Isomerase Cyclophyrin => Komplex -> kann Calcineurin mit dem zusammen hemmen
Calcineurin: NF-AT Transkription Faktor im inaktiven Zustand phosph. => Calcineurin dephosphoryliert NF-AT => NF-AT bleibt inaktiv-> unterdrücken von Zytokin Genen insb. IL2
pink: verhindert Differenzierung T-Zellen
Immunmodulatoren: Targets und Wirkstoffe (Schaubild)
Gemeinsamer Wirkmechanismus: Hemmung der DNA-Synthese schnell proliferierender Lymphozyten
Methotrexat
DMARD, Immunsuppressivum, Zytostatikum
• Folsäureanalogon, Profilierung im Pteroinsäureteil und am N10.
• hemmt Dihydrofolat-Reduktase, Thymidylat-Reduktase, und weitere Enzyme
der Purinbiosynthese. → Wesentlich: kompetitive Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase (Separate Vorlesung zu Krebs- und Krebstherapie!)
In niedrigen Dosen als DMARD, in hohen Dosen als Zytostatikum
CAVE: potentiell onkogen!
Wirkungsmechanismus des Methotrexats
Azathioprin: Bioaktivierung, Metabolismus
Immunmodulator
• Prodrug! Umwandlung in 6-Mercaptopurin (geringe Wasserlöslichkeit)
• Bioaktivierung des 6-Mercaptopurins: durch Phospho-Ribosylierung zu Thioinosinsäure
• Thioinosinsäure hemmt Enzyme der DNA-Biosynthese
• Metabolismus: über Xanthinoxidase (CAVE bei Allopurinol-Gabe: HWZ des 6-Mercaptopurins verlängert).
Leflunomid: Metabolismus, Applikation, HWZ, CYP
Immunmodulator
Prodrug! Aktiver Metabolit hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase (Pyrimidinbasen-Biosynthese) und Enzyme der Glykolyse.
Geschwindigkeitsbestimmender Schritt bei der de‐novo‐Synthese von Uridin‐monophosphat und nachfolgender Pyrimidinnukleotid‐Biosynthese.
• Sehr gute Resorption nach peroraler Applikation: 82-95%
• Aktiver Metabolit unterliegt enterohepatischem Kreislauf => Eliminationshalbwertszeit: 14 Tage!
• Hemmer des CYP2C9! => CAVE: gleichzeitige Einnahme von Wirkstoffen, die CYP2C9 Substrate darstellen (z.B. Warfarin, Tolbutamid, Phenytoin)
Dihydroorotat-Dehydrogenase Funktion
DHODH
Leflunomid WM
Sulfasalazin: Indikation, Metabolismus, Applikation
Immunmodulator: DMARD
andere Bezeichnung: Mesalazin
• wird im Darm zu Sulfapyridin und 5-Aminosylicylsäure gespalten
• Wirkmechanismus unbekannt! Aber wahrscheinlich über COX-Hemmung
• mittelstark wirksam
• Gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis
eher bei MC und Colitis Ulcerosa
topische Anwendung
D-Penicillamin: WM, Indikation
Immunmodulator: DMARD
• genauer Wirkmechanismus ist unbekannt!
• SH-Gruppe kann intramolekulare Disulfidbrücke von AP-1 spalten → verminderte Synthese pro-inflammatorischer Zytokine
• bildet stabile Komplexe mit 2- und 3-wertigen Kationen (Einsatz bei Vergiftungen!)
früher bei Schwermetallvergiftung, Anwendung bei Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit) können das nicht ausscheiden
Aurothiomalat und Auranofin: Indikation, WM, HWZ, Wirkungseintritt
Immunmodulator: DMARD
• enthalten komplex-stabilisierte Gold (I)-Ionen (AU(I)-Halogenide in Wasser instabil)
• Wirkungsmechanismus unklar! -> oxidative Prozesse zu Gold 3 vermutet
• Reaktion mit SH-Gruppen: AP-1 und NFκB binden somit nicht mehr an Response-Elemente
• Hemmung der Phagozytose und Lymphozytenproliferation
Wirkung erst nach 2-4 Wochen
Aurothiomalat:
• wasserlöslich, i.m.-Injektion; sehr gute BV.
• starke Bindung von Gold-ionen an Albumin und Speicherung in Organen.
• Gold-Plasmahalbwertszeit: 5-6 Tage, Gesamteleminations-HWZ: 250 Tage
Auranofin:
• Gold-Thioglykose-Phosphin-Komplex => sehr starker Komplex
• lipophil! Orale Applikation!
• Plasma-HWZ: 17-25 Tage; Gesamteliminations-HWZ: 81 Tage
Ablagerung in Organen
Chloroquin und Hydroxychloroquin
Immunmodulator: DMARD
• Zufallsentdeckung bei Malariatherapie
• amphiphile Wirkstoffe: pH-Wert-abhängige (pH um 8 nötig) Interaktion mit Membranlipiden und Akkumulation in Lysosomen von Lymphozyten, Makrophagen, Granulozyten und Makrophagen (vgl. Lokalanästhetika) → Stabilisierung der Lysosomen und Hemmung der Freisetzung lysosomaler Enzyme (?)
antiinflammatorische Biologicals
TNFα-Antikörper (Angriff hier, da TNFα potentestes proinflammatorisches Zytokin)
Infliximab (erst 1999 auf Markt, TBC Erkrankungen aufgetreten(persistierende hptsl.), da auch Eingriff in Immunsystem durch TNFα Inhibition), Etanercept (Fusionsprotein: Teil d. Rezeptoren, an das TNFα bindet), Adalimumab
Anakinra: endogen vorkommender IL-1-Rezeptorantagonist
Salicylsäure-Synthese
ASS Synthese
Warum ist Acetylsalicylsäure (ASS) verträglicher als Salicylsäure? Erklärung anhand Struktur
NSAR WM
Nicht-steroidale Antirheumatika
NSAR wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Indometacin hemmen Cyclooxygenasen!
Cyclooxygenasen katalysieren die Umwandlung von Arachidonsäure (20:4) in Prostaglandine.
5-Lipoxygenase katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in Leukotrien A4, welches über LTA4-Hydrolase zu LTB4 und über LTC4-Synthase zu Cysteinyl-Leukotrienen (Cys-LT) umgewandelt werden kann.
Sowohl Prostaglandine als auch Leukotriene sind sog. Gewebshormone.
Umwandlung von Arachidonsäure in Eicosanoide
Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine WM
Typ: je nach Art und Position des Substituenten
Index: Anzahl verbliebener Doppelbindungen
Wirkungen der Prostaglandine: Good Guys, Bad Guys
COX WM
Nebenwirkungen der NSAR (COX-1/2-Inhibitoren)
GI-Trakt: → COX‐1 (PGE2↓)
Ulzerationen, Blutungen, Perforationen, Erosionen, Dyspepsie
Niere: → COX‐1/2 (PGI2↓)
Na+‐ und Wasserretention, Blutdruckerhöhung, Ödembildung, Akutes Nierenversagen
Kardiovaskuläres System: → COX‐1 (TXA2 ↓)
erhöhte Blutungsneigung
→ größter Nachteil der NSAR: Ulzerationen und nephrotoxische Effekt bei chronischem Gebrauch
Einteilung der NSAR
1. selektive COX-1-Inhibitoren (ASS bei niedriger Dosierung)
2. unselektive COX-Inhibitoren (nahezu alle klassische NSAR)
3. COX-Inhibitoren mit leichter Präferenz für COX-2 (Diclofenac)
4. COX-2-selektive Wirkstoffe (Coxibe)
Strukturklassen der NSAR: Grundstrukturen, Beispiele
SAR der NSAR
Kinetik und Dynamik der NSAR
Resorption:
• als Säure im Magen weitgehend protoniert und damit lipophil
• in den oberen Dünndarmabschnitten (noch teilw. protoniert): gute Resorption
Plasmaproteinbindung:
• bei pH 7-7,4 weitgehend dissoziiert (neg. Ladung)
• als lipophile Säuren starke Plasmaproteinbindung
• CAVE: Kompetition mit anderen Wirkstoffen, die stark Plasmaprotein binden!
Anreicherung (als saure Substanzen) im entzündeten (sauren!) Gewebe.
Plasmaeleminationshalbwertszeit:
Strukturtyp A: kurz
Strukturtyp B: lang
Metabolismus:
• Glucuronidierung der Säurefunktion und renale Elimination
• Oft aktive Metaboliten
ASS: Bindung an COX, Resorption, HWZ
NSAR
einziges, das COX irreversibel hemmt
schnelle Resorption aber schnelle auch Hydrolyse zu Salicylsäure und Essigsäure
Plasma HWZ: 15-20 min
• Salicylsäure: hemmt ebenfalls COX-1
