Entzündung
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Clenbuterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Reproterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Terbutalin
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Fenoterol
β2-Rezeptor-Agonisten (β2-Sympathomimetika)
bei Asthma/COPD
Schnell (wenige Min.) und kurz wirksame (4-6 Std.) in Dosieraerosolen bei akuten Asthmaanfällen
Tiotropiumbromid
N-quartäre Parasympatholytika
in Kombination mit β2-Rezeptor-Agonisten bei Asthma, COPD
Ipratropiumbromid
Muscarinrezeptor-Antagonisten: N-quartäre Parasympatholytika
muss quart. Stickstoff haben um konstant geladen zu sein und nicht ins ZNS zu kommen
in Kombination mit β2-Rezeptor-Agonisten
Leukotriene
Lipidmediatoren, die aus Arachidonsäure (AA) durch enzymatische Umwandlung entstehen.
• Zwei Typen von Leukotrienen (LT):
a) LTB4
b) Cysteinyl-LT C4, D4, E4.
5-Lipoxygenase
• Schlüsselenzym der Leukotriensynthese
• katalysiert Umwandlung von AA in LTA4
Biosynthese der Leukotriene STEX
Wirkungen der Leukotrienen STEX
Leukotrien-vermittelte Erkrankungen und deren Inzidenz bei Frauen und Männern
Cys-LT(Leukotrien)-Rezeptorantagonisten
• antagonisieren die Wirkung von Cys-LTs am Cys-LT-Rezeptor:
• Hemmung der Bronchokonstriktion, leicht entzündungshemmend.
• additive klinische Wirkung mit Glucocorticoiden
• Add-on-Therapie bei leichtem bis mittelschwerem Asthma
insbesondere bei Kindern, bis Pubertät bei jungen wirksamer, danach nicht mehr
Montelukast: HWZ, Applikation, Metabolismus
Bronchodilatator: Cys-LT-Rezeptorantagonisten
bei Asthma/COPD
• perorale Applikation
• HWZ: 3-6 Std.
• Metabolismus via CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9.
Zileuton
Bronchodilatator: 5-Lipoxygenaseinhibitor
keine Wirkung an Cys-LT-Rezeptor
• bindet an Eisen im aktiven Zentrum der 5-Lipoxygenase
Theophyllin
Bronchodilatator: Phosphodiesterasehemmer
• steigern cAMP Konzentration durch die durch Blockade von Adenosin-Rezeptoren
• in höheren Konz.: hemmen Phosphodiesterasen (Steigerung der cAMP-Konz.)
Effekte:
• Steigerung der mukoziliären Clearance
• Hemmung der Eosinophilen-Einwanderung in Lunge
• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren und Zytokinen aus Leukozyten
• Verringerung der T-Helfer und T-Suppressorzellen in Bronchialschleimhaut
• Abschwächung der asthm. Sofort- und Spätreaktion
• vollst. Resorpt.
• Eliminationskinetik interindividuell unterschiedlich
• geringe therapeutische Breite! -> TDM
• Metabolismus: CYP1A2; 1-Methyl- und 1,3-Dimethylharnsäure, Methylxanthin als aktiver Metabolit
Hemmstoffe der Mediatorfreisetzung: Anwendung, WM
• prophylaktische Anwendung
• WS verhindern die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen, Prostaglandinen, und Platelet-activating Factor (PAF).
Cromoglicinsäure
• hemmen Histamin-vermittelte Sofort- und LT-vermittelte Spätreaktion
• Wirkmechanismus unbekannt!
• polare Struktur! keine perorale Applikation → Aerosole (BV 8-10%), kein Metabol.
• Carboxylgruppen beider WS können in gleiche Räumliche Lage gebracht werden
NICHT bei akutem Asthmaanfall, Dauertherapie zur Prophylaxe!!!!!
Nedocromil
• hemmen Histamin-vermittelte Sofort- und LT-vermittelte Spätreaktion
• Wirkmechanismus unbekannt!
• polare Struktur! keine perorale Applikation → Aerosole (BV 8-10%), kein Metabol.
• Carboxylgruppen beider WS können in gleiche Räumliche Lage gebracht werden
NICHT bei akutem Asthmaanfall, Dauertherapie zur Prophylaxe!!!!!
Ketotifen
• H1-Antagonist, aber keine signifikante Effekte bei akuten Anfällen (auch andere nicht!)
• hemmt Mediatorfreisetzung. zusätzlich. Mechanismus unbekannt
• perorale Applikation, gute Resorption, gute BV.
• aktive Metaboliten
Lodoxamid-Trometamol
nur lokal am Auge (Augentropfen bei allergischen Reaktionen)
Entzündung Definition
„Eine vom Bindegewebe und den Blutgefäßen auf äußere Reize hin ausgehende Reaktion mit dem Ziel die Noxe zu eliminieren, zu inaktivieren und Gewebeschädigung zu reparieren“
Entzündungskaskade und beteiligte Mediatoren
Komponenten und Bedeutung der Entzündung: Beteiligte Zellen, Funktion der Entzündung, entzündliche Erkrankungen
• vaskuläre und zelluläre Prozesse
• Antigen-spezifische und unspezifische Prozesse
• Fieber
Beteiligte Zellen:
• Epithelzellen
• immunkomptetente Zellen: B- und T-Lymphoyzten, Monozyten/Makrophagen, Granulozyten.
Bedeutung der Entzündung:
a) physiologisch wichtig um Noxen zu entfernen.
b) fehlgeleitete Entzündung → Erkrankungen!
Entzündliche Erkrankungen:
• Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis
• Asthma
• Atherosklerose
• neurodegenerative Erkrankungen (M. Alzheimer, M. Parkinson)
Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Schaubild)
Mechanismen der Freisetzung von Entzündungsmediatoren
1. Aktivierung von Enzymen, die Entzündungsmediatoren produzieren (5-Lipoxygenase, NADPH-Oxidase)
2. Aktivierung von Signaltransduktionsmolekülen (p38 MAPK, NFκB)
3. Induktion der Expression von Enzymen die Entzündungsmediatoren produzieren
(induzierbare NO-Synthase zur NO Produktion, Cyclooxygenase zur Produktion von Prostaglandinen)
4. Induktion der Cytokin-Expression und –Freisetzung (TNFalpha, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23)
5. Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus zellulären Speichern (Histamin, Proteasen)
Akute und chronische Entzündung
Entzündung: Chronische Entzündung oder Auflösung (Schaubild)
Lipidmediatoren der Entzündung und der Auflösung
Enzyme der Lipidmediatorbildung
Therapeutische Strategien der Entzündungshemmung Übersicht
Cortison: Wirkung, NW, therapeutischer Nutzen
potenter entzündungshemmender endogener Wirkstoff (1936) → ABER: Nebenwirkungen, insb. wegen mineralocorticoider Wirkung
Ziel: Strukturmodifikationen um Nebenwirkungen (insb. bei Langzeitanwendung) zu reduzieren!
Problem: gelingt nur für mineralocorticoide NW, Glucocorticoid-Rezeptorvermittelte sind (bis heute) nicht vermeidbar
Therapeutischer Nutzen: entzündungshemmende und immunsupprimierende Eigenschaften.
Tendenz: topisch und lokal-wirkende Glucocorticoide mit systemischer Instabilität (z.B. Atemwegserkrankungen, Magen-Darm-Trakt, Haut)
Molekulare Grundlagen der Glucocorticoid-Wirkung
Expression entzündungsfördernder Gene wird supprimiert
Expression entzündungshemmender Gene wird gefördert
Aktivierung von NFκB
Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung der Glucocorticoide
Genomische Wirkung der GC
a) Transrepression: Glucocorticoid verhindert die Bindung von NFκB an die DNA („Tethering“):
Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligandgebundener Glcucorticoid-Rezeptor bindet direkt an NFκB → keine Interaktion des NFκB mit der DNA.
b) Transaktivierung: Glucocorticoid induziert die Expression von IκB: Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptor transloziert in den Zellkern → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptors bindet an DNA und induziert die Expression des IκB.
Zielsetzung: „Dissoziierende Glucocorticoide“ = Wirkstoffe mit stark transrepressiver Wirkung und wenig transaktivierender Wirkung. → Geringere NW, da weniger Effekte über Genexpression entfaltet werden.
Hemmung der NFκB-Aktivierung durch Glucocorticoide
Biosynthese der Steroidhormone
Strukturmerkmale und Effekte von Cortison
Bindung eines Glucocorticoids (Dexamethason) an den GC-Rezeptor
orange: OH Brücke nicht nötig, sehr lang
dunkelgrün: nicht essentiell
zahlreiche H-Brücken der Carbonyl-O und OH-Gruppen-Atomen und hydrophobe Wechselwirkungen des Steroidgrundgerüst mit Rezeptor
SAR GC
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Lernkarten
Entzündung Definition
„Eine vom Bindegewebe und den Blutgefäßen auf äußere Reize hin ausgehende Reaktion mit dem Ziel die Noxe zu eliminieren, zu inaktivieren und Gewebeschädigung zu reparieren“
Entzündungskaskade und beteiligte Mediatoren
Komponenten und Bedeutung der Entzündung: Beteiligte Zellen, Funktion der Entzündung, entzündliche Erkrankungen
• vaskuläre und zelluläre Prozesse
• Antigen-spezifische und unspezifische Prozesse
• Fieber
Beteiligte Zellen:
• Epithelzellen
• immunkomptetente Zellen: B- und T-Lymphoyzten, Monozyten/Makrophagen, Granulozyten.
Bedeutung der Entzündung:
a) physiologisch wichtig um Noxen zu entfernen.
b) fehlgeleitete Entzündung → Erkrankungen!
Entzündliche Erkrankungen:
• Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis
• Asthma
• Atherosklerose
• neurodegenerative Erkrankungen (M. Alzheimer, M. Parkinson)
Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Schaubild)
Mechanismen der Freisetzung von Entzündungsmediatoren
1. Aktivierung von Enzymen, die Entzündungsmediatoren produzieren (5-Lipoxygenase, NADPH-Oxidase)
2. Aktivierung von Signaltransduktionsmolekülen (p38 MAPK, NFκB)
3. Induktion der Expression von Enzymen die Entzündungsmediatoren produzieren
(induzierbare NO-Synthase zur NO Produktion, Cyclooxygenase zur Produktion von Prostaglandinen)
4. Induktion der Cytokin-Expression und –Freisetzung (TNFalpha, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23)
5. Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus zellulären Speichern (Histamin, Proteasen)
Akute und chronische Entzündung
Entzündung: Chronische Entzündung oder Auflösung (Schaubild)
Lipidmediatoren der Entzündung und der Auflösung
Enzyme der Lipidmediatorbildung
Therapeutische Strategien der Entzündungshemmung Übersicht
Cortison: Wirkung, NW, therapeutischer Nutzen
potenter entzündungshemmender endogener Wirkstoff (1936) → ABER: Nebenwirkungen, insb. wegen mineralocorticoider Wirkung
Ziel: Strukturmodifikationen um Nebenwirkungen (insb. bei Langzeitanwendung) zu reduzieren!
Problem: gelingt nur für mineralocorticoide NW, Glucocorticoid-Rezeptorvermittelte sind (bis heute) nicht vermeidbar
Therapeutischer Nutzen: entzündungshemmende und immunsupprimierende Eigenschaften.
Tendenz: topisch und lokal-wirkende Glucocorticoide mit systemischer Instabilität (z.B. Atemwegserkrankungen, Magen-Darm-Trakt, Haut)
Molekulare Grundlagen der Glucocorticoid-Wirkung
Expression entzündungsfördernder Gene wird supprimiert
Expression entzündungshemmender Gene wird gefördert
Aktivierung von NFκB
Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung der Glucocorticoide
Genomische Wirkung der GC
a) Transrepression: Glucocorticoid verhindert die Bindung von NFκB an die DNA („Tethering“):
Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligandgebundener Glcucorticoid-Rezeptor bindet direkt an NFκB → keine Interaktion des NFκB mit der DNA.
b) Transaktivierung: Glucocorticoid induziert die Expression von IκB: Glucocorticoid bindet an Glucocorticoid-Rezeptor im Cytosol → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptor transloziert in den Zellkern → Ligand-gebundener Glucocorticoid-Rezeptors bindet an DNA und induziert die Expression des IκB.
Zielsetzung: „Dissoziierende Glucocorticoide“ = Wirkstoffe mit stark transrepressiver Wirkung und wenig transaktivierender Wirkung. → Geringere NW, da weniger Effekte über Genexpression entfaltet werden.
Hemmung der NFκB-Aktivierung durch Glucocorticoide
Biosynthese der Steroidhormone
Strukturmerkmale und Effekte von Cortison
Bindung eines Glucocorticoids (Dexamethason) an den GC-Rezeptor
orange: OH Brücke nicht nötig, sehr lang
dunkelgrün: nicht essentiell
zahlreiche H-Brücken der Carbonyl-O und OH-Gruppen-Atomen und hydrophobe Wechselwirkungen des Steroidgrundgerüst mit Rezeptor
SAR GC
Glucocorticoide für die systemische Anwendung
wichtigste: Prednisolon, Dexamethason, Betamethason
Alle Wirkstoffe besitzen vergleichbare Pharmakodynamik
→ dosisabhängige Wirkung und Nebenwirkungen sind gleich!
Unterschiede:
• Affinität zum GC-Rezeptor
• Pharmakokinetik
Dexamethason
(hohe Affinität, lange HWZ)
Prednisolon STEX
Standard für Langzeitgabe
Cortison
Prednison
Was sind Prednisolon-Äquivalente?
Bezug der Wirkstärke: Prednisolon, d.h. als Prednisolon-Äquivalente
Dosierung: hohe Initialdosis (250 mg/Tag), reduz. Erhaltungsdosis (1,5 – 5 mg/Tag)
Pharmakokinetik und Metabolismus systemisch applizierter Glucocorticoide
Glucocorticoide für die topische Anwendung
topisch: Haut, Lunge
Grundgedanke: Vermeidung der Nebenwirkungen, die bei systemischer Langzeitapplikation auftreten!
Geeignet sind Wirkstoffe die:
a) hohe Affinität zum GC-Rezeptor haben
b) hohe Gewebeaffinität und Anreicherung im Gewebe aufweisen
=> Konz. an Stelle nämlich gering bei topischer Appl.
c) geringe BV und hohen first-pass Raten besitzen
Messung/Bestimmung der systemischen Verfügbarkeit: wird selten gemacht
endogene Cortisolbiosynthese (GC hemmen die Freisetzung von CorticotropinReleasing-Hormon = negativer Feedback)
Glucocorticoide für die Anwendung an der Haut
Welches Glucocorticoid für die Anwendung an der Haut stellt den Goldstandard dar?
Prednicarbat
Prednicarbat
Glucocorticoide für die Anwendung an der Haut
Goldstandard
Halogenfreie GC
Hydrocortisonbuteprat
Glucocorticoide für die Anwendung an der Haut
Softsteroide
Mometasonfuroat
Glucocorticoide für die Anwendung an der Haut und pulmonale Applikation
Softsteroid
Hydrocortisonaceponat
Glucocorticoide für die Anwendung an der Haut
Softsteroid
Glucocorticoide für die pulmonale Applikation: Indikation, Struktur, Beispiele, HWZ
- Zur Asthma und COPD-Therapie (chronisch obstruktive pulmonary disease, durch Rauch, Feuerschlucker etc)
Grundgedanke: starke lokale Wirkung bei möglichst geringer systemischer Wirkung!
Geeignet sind Wirkstoffe die:
a) geringe BV und hohen first-pass Raten besitzen
b) hohe Rezeptoraffinität
c) hohe Gewebebindung und langsame Umverteilung in Plasma
Moderne Wirkstoffe mit hoher Rezeptoraffinität und geringer systemischer BV:
• Budesonid (HWZ = 2,8 h)
• Fluticasonpropionat
• Fluticason-17-furoat (HWZ = 10,6 h)
• Mometasonfuroat
Fluticasonpropionat
Glucocorticoide für die pulmonale Applikation
Budesonid STEX
Glucocorticoide für die pulmonale Applikation
Beclometasondipropionat
Glucocorticoide für die pulmonale Applikation
Flunisolid
Glucocorticoide für die pulmonale Applikation
Triamcinolonacetonid
Glucocorticoide für die pulmonale Applikation
