wichtigste Strukturformeln

Antiepileptikum

• Acidität gesenkt und Lipophilie durch Phenylrest erhöht: B/H-Passage!
• Angriff: β-UE des GABA_A-Rezeptors

Antiepileptikum

Prodrug: 

• Acidität gesenkt und Lipophilie durch Phenylrest erhöht: B/H-Passage!
• Angriff: β-UE des GABA_A-Rezeptors
• aktive Metabolite

Antiepileptikum Inhibitor der GABA-Transaminase:

Vi steht fürVinyl

• Vinyl-Derivat der GABA
• als Racemat eingesetzt: S-Enantiomer hemmt GABA-Transaminase irreversibel via reaktive Vinyl-Gruppe (kovalente Bindung)

Reaktionsmechanismus:
1. Bildung eines Aldimins durch Kondensation der Aldehydgruppe des Pyridoxalphosphats (Vitamin B6) mit der Aminofunktion des Vigabatrins.
2. Umwandlung zur α,β-ungesättigten Aza-analogen Carbonylverbindung.
3. Nach Michael-artigen Reaktion mit Lysin des Enzyms entsteht Komplex aus GABA-Transaminase – Vigabatrin – Vitamin B6
• Wichtige Nebenwirkung: Gesichtsfeldausfälle
• Wird kaum metabolisiert!

Antiepileptikum

• S-konfiguriertes Isobutylderivat der GABA
• keine Interferenz mit CYPs

rot: GABA Teilstruktur , lipophil, dringt ins ZNS

Antiepileptikum

überwindet im Gegensatz zur GABA die B/H-Schranke.

hat quasi GABA in der "Mitte" (das rote), ist aber lipophiler -> kann ins ZNS eindringen

Antiepileptikum

racemische WS, Phenytoin-Derivate (N gegen CH2 ausgetauscht)
Angriff: Ca2+-Kanal (T-Typ) -> erhöhen Krampfschwelle

Mesuximid-N-Demethylierung: aktiver Metabolit
OH-Ethyl-Ethosuximid: inaktiv

Antiepileptikum

Angriff: Na+-Kanal, Ca2+-Kanal

Antiepileptikum

D-Fructopyranose-Derivat (Zuckerderivat, sehr unspezifisch), Sulfamat-Struktur,

Angriff: Na+-Kanal, GABAA-Rezeptor, Kainat- und AMPA-Rezeptor

• einziges Hydantoin, das noch therap. genutzt wird
• C(5): prochiral
• Angriff: (Na+-Kanal)

ist NH-acid!

Antiepileptikum

chemische Bezeichnung: 2-Propylpentansäure

Angriff: Na+- und Ca2+-Kanäle, GABA-Transaminase

Antiepileptikum

• Prodrug: cytosolische Ketoreduktase reduziert zum aktiven Monohydroxy-Derivat des Carbamazepins
• Angriff: Na+-Kanal, K+- und Ca2+-Kanal, Glutamatfreisetzung -> breites Wirkungsspektrum
• weniger NW als Carbamazepin => bei selektivem Angriff kann der Rest durch den Körper hochmoduliert wirden, weshalb mehr NW sind, wenn nur ein Rezeptor spezifisch angegriffen wird als wenn mehrere Targets angegriffen werden (multitarget)

Antiepileptikum

• vgl. TCA, jedoch keine basische Seitenkette sondern Amid/Harnstoff, sehr alt
• Angriff: Na+-Kanal (relativ spezifisch)

das einzige spezifische!!!!! Rest ist unspezifisch, MERKÖÖN

Zytostatikum

•Oligomere Hämatoporphyrinether

• i.v. appliziert

•Anregung: bei 630 nm

•Bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen, Ösophaguskarzinom, Harnblasenkarzinom

Zytostatikum

As₂O₃

•moduliert zahlreiche Signaltransduktionsprozesse: aktiviert Proteinkinasen und Caspasen → Apoptose!
• zur Therapie der APL (nur bei t(15;17)) (Akute Promyeloische Leukämie )

Zytostatikum: PML-RARα-Inhibitor

•Therapie der Akuten Promyeloischen Leukämie (APL)

•auch zur Akne-Therapie

• APL: Fusion des RARα mit PML = PML-RARα (t(15;17)

• PML-RARα hemmt die Expression von Genen für die Differenzierung myeloider Zellen (z.B. VD3-induzierte Zelldifferenzierung)
• Tretinoin führt zum Abbau des PML-RARα

•weitere APLs: Fusion des RARα mit PLZF: PLZF-RARα (t(11;17)

Zytostatikum: mTOR-Inhibitor

•bei fortgeschr. Nierenkarzinom

• mTOR-Hemmung:
a) führt zur Blockade der Translation von Cyklinen und unterdrückt damit Progression des Zellzyklus von G1- in S-Phase.
b) hemmt HIF-1 und -2α Expression. HIFs sind wichtige Transkriptionsfaktoren (VEGF-Bildung) bei Sauerstoffmangel und damit wichtig für Tumorzellproliferation unter hypoxischen Bedingungen.

Zytostatikum: Thalidomid-Analogon

•wie Thalidomid (Contergan®): teratogen!
•hemmt Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine (TNFalpha, IL-6)

• stimuliert Hämatopoese

• zusammen mit Dexamethason zur Therapie des Multiplen Myeloms.

Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)

• selektive EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren

•metastasierende Bronchial- und Pankreaskazinome

Zytostatikum: EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (4-Phenylamino-chinazoline)

1. dualer EGFR und HER2-Tyrsosinkinase-Inhibitor

2. HER2-positives Mammakarzinom

Zytostatikum: Multikinase-Inhibitor

• Multikinase-Inhibitor!

•hemmt wie Sunitinib PDGFR, VEGFR, und cKit, aber auch Raf-Kinasen!
•RAF-Kinasen (Ser/Thr-Kinasen) sind in 30% aller Krebsarten stark aktiv

• zur Therapie von Nierenzell- und Leberzellkarzinomen

Zytostatikum: Tyrosinkinase-Inhibitor

•hemmt Bcr-Abl und Src-Kinase

•erkennt im Gegensatz zu Imatinib auch die aktive Konformation von Bcr-Abl

•Therapie der CML

Zytostatikum:  5α-Reduktase-Hemmer des Typ 2

•hemmt Typ 2: zur Behandlung der BPH und der androgenen Alopezie

• HWZ von Finasterid im Komplex mit Typ 2: 1 Monat (HWZ: 6-8 Wochen)

Zytostatikum: Nicht-steroidaler Aromatase-Inhibitor

• Selektive, potente, kompetitive Aromataseinhibitoren

•Binden via Triazolring an Häm der Aromatase (Vgl. Antimykotika: Azole binden an Häm der 14α-Demethylase)

• Perorale Applikation, gute BV, lange HWZ

Zytostatikum: Steroidaler Aromatase-Inhibitor

• Potent!
•Kaum Wirkung auf Glucocorticoid- und Aldosteron-Biosynthese

• Irreversibler Inhibitor!

•Bindung an Androstendion-Bindungsstelle und Umwandlung durch Aromatase zu alkylierenden Zwischenprodukten, welche kovalent an Aromatase binden.

Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Taxan)

gegenüb. Paclitaxel bevorzugt
•Bindung an Innenseite der Mikrotubuli: → steigert Mikrotubulipolymerisation → kein funktionsfähiger Spindelapparat → Apoptose
•Applikation: parenteral (allerdings schlecht wasserlöslich)
•Anreicherung in Zellinnern

•Indikation: verschiedene Krebsarten

• Substrate des P-Glykoproteins!

Zytostatikum: Mitoseinhibitor (Taxan)

•aus Pazifik-Eibe (Taxus brevifolia)
•nur in geringe Mengen vorhanden

• synthetisch nicht zugänglich

Zytostatikum: Hemmstoffe der Topoisomerase-II (Podophyllotoxin-Derivate)

•hemmt via Interkalation die Topoisomerase-II (wie Anthracycline)

•bildet DNA-Etoposid-Topoisomerase Komplex, der die DNA-Wiederverknüpfung hemmt.
•bei Replikation wird kovalenter Spaltungskomplex zerstört und Doppelstrangbrüche induziert
• 4´-OH und Methoxyreste (Ring C): für Topoisomerase-Inhibition essentiell

•Zuckerrest: interagiert mit DNA (?)

•Ringe A, B und C: interagieren mit Topo-II(?)

•schlecht wasserlöslich und in Wasser instabil

• parenteral und peroral

• starke Glucuronidierung

Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I

• Prodrug!

• geringe Toxizität!

• 9-OH ist mit Dipiperidylcarbonsäure verknüpft: verbesserte Wasserlöslichkeit und damit parenterale (i.v.) Applikation!
•Aktiver Metabolit: SN-38

• bei fortgeschrittenem Colonkarzinom

Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I

• bessere Wasserlöslichkeit (phenolische OH und tert. Amin)

• bessere BV und PK als Camptothecin

• perorale Applikation

 geringere Toxizität als C.

• überwindet B/H-Schranke
•bei metast. Ovarialkarzinom und rezidiviertem kleinzelligen Bronchialkarzinom

Zytostatikum: Hemmstoff der Topoisomerase I

•interkaliert mit DNA und bildet ternären DNA-Topoisomerase-Camptothecin Komplex.
•Nur S-Enantiomer ist wirksam!

• 4-OH und N-6 sind für Bindung essentiell (Pfeile)

•Lactonring bei pH > 10 geöffnet

•Nachteile: schlecht wasserlöslich und erhebliche Nebenwirkungen

Zytostatikum: Inhibitoren der Ribonukleotid-Reduktase

• komplexiert das Fe(III) in der Ribonukleotid-Reduktase: Fe(III) wird zu Fe(II) reduziert, welches dann nicht mehr in der Lage ist ein (stabiles) essentielles Tyrosinradikal zu bilden.
•Blockade des Übergangs G1 – S-Phase

• perorale Applikation, kurze HWZ

Zytostatikum/Anti-Rheumatikum: Folsäure-Analogon

Unterschiede zu Methotrexat:

•DHFR: 1000-fach schwächer gehemmt als bei Methotrexat.
•hemmt GARFT stärker

•parenteral!

•nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom

Strukturunterschied zu Folsäure: Pyrrol statt Pyrazin, statt p-Aminobenzoesäure kein Stickstoff, sondern Methylenbrücke

Zytostatikum/Anti-Rheumatikum: Folsäure-Analogon

aufgrund des aromatischen Pyrimidinteils: hohe Affinität zur DHF-Reduktase (pseudoirreversibel), da auch lipophiler als Dihydrofolsäure

• zur Therapie der akuten lymphatischen Leukämie, Chorionkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom und Mammakarzinom.
• proliferierende Zellen mit höherem Bedarf an DNA-Synthese sind anfälliger

•Dosierung:

- hoch dosiert (1-20 g/Woche): Leukämie

- niedrig dosiert (5-10 mg/Woche, da auch immunsuppressive Eigenschaft): Rheumatoide Arthritis (wahrscheinlich wirksam durch Lymphozytenproliferation), Psoriasis (u.a. Autoimmunerkrankungen)

=> keine Dosisproportionalität der BV bei Zufuhr höherer Dosen, da die Absorption einem aktiven Transport unterliegt

häufige NW: Knochenmarksdepression, Blutbildveränderungen, Entzündungen derr Mund- und Darmschleimhäute oder Ulzerationen
•Umgehung von Nebenwirkungen: Gabe von Folinsäure (N(5)-Formyltetrahydrofolsäure) oder Tetrahydrofolsäure als „Antidot“ nach einigen Stunden= Rescue-Verfahren für die Thymidinsynthese -> Folinsäure als C-Gruppen-Donor für dUMP. (man hofft, dass sich normale Zellen leichter erholen als Krebszellen (höherer Umsatz). -> Folgen einer Blockierung der katalytischen Funktion der THF-abhängigen Coenyzem für gesunde Zellen gemindert werden

• perorale Gabe, BV 25-100%, aktiver Transport.

•überwindet die B/H-Schranke

•wird in Zellen als Polyglutamat angereichert: Polyglutamate sind selbst stärker wirksam (GARFT, Thymidylat-Synthase)!
• Polyglutamoylierung in Krebszellen schneller als in nicht-transformierten Zellen, Polyglutamate haben längere intrazelluläre HWZ
•HWZ = 8-12 h

•Elimination: via tubuläre Sekretion (Interferenz mit Penicillinen, Sulfonamiden, Salicylaten)
• kaum metabolisiert

Zytostatikum: Antimetabolit (Purin-Nukleosid-Analogon)

•hemmt Adenosin-Desaminase: dadurch wird Desoxyadenosintriphosphat angereichert welches die Ribonukleotid-Reduktase hemmt.